TCR-like antibodies distinguish conformational and functional differences in two- versus four-domain auto reactive MHC class II-peptide complexes.
TCR-like antibodies distinguish conformational and functional differences in two- versus four-domain auto reactive MHC class II-peptide complexes.
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DOI：
10.1002/eji.201041241
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发表时间：
2011-05
影响因子：
5.4
通讯作者：
Reiter, Yoram
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dahan, Rony;Tabul, Moran;Chou, Yuan K.;Meza-Romero, Roberto;Andrew, Shayne;Ferro, Adolph J.;Burrows, Gregory G.;Offner, Halina;Vandenbark, Arthur A.;Reiter, Yoram
抗原呈递细胞相关的四结构域 MHC II 类分子在激活参与多发性硬化症 (MS) 和 1 型糖尿病 (T1D) 的自身反应性 CD4+ T 细胞中发挥着核心作用。相比之下，具有相同共价连接的自肽（重组 T 细胞受体配体 = RTL）的双结构域 MHC-II 结构可以调节致病性 CD4+ T 细胞并逆转实验性自身免疫性疾病的临床症状。 RTL1000 由与致脑炎人 MOG-35-55 肽连接的 HLA-DR2 的 β1α1 结构域组成，最近在 MS 的 I 期临床试验中显示出安全性和良好的耐受性。为了评估四结构域与二结构域 II 类结构的相反生物效应，我们筛选了噬菌体 Fab 抗体 (Ab) 的 RTL1000 中和活性。 。鉴定出五种不同的 TCR 样抗体，可以区分二结构域和四结构域 MHC 肽复合物，而同源 TCR 无法进行这种区分。此外，人血浆中天然两结构域 HLA-DR 结构的 Fab 检测表明存在天然存在的调节性 MHC-肽复合物。这些结果首次证明了参与人类自身免疫的激活性 MHC 肽复合物与耐受性 MHC 肽复合物的不同构象决定因素特征。
Antigen presenting cell-associated four-domain MHC class-II molecules play a central role in activating autoreactive CD4+ T-cells involved in Multiple Sclerosis (MS) and Type 1 Diabetes (T1D). In contrast, two-domain MHC-II structures with the same covalently-attached self peptide (Recombinant T-cell receptor Ligands=RTLs) can regulate pathogenic CD4+ T-cells and reverse clinical signs of experimental autoimmune diseases. RTL1000, comprised of the β1α1 domains of HLA-DR2 linked to the encephalitogenic human MOG-35-55 peptide, was recently shown to be safe and well-tolerated in a Phase I clinical trial in MS. To evaluate the opposing biological effects of four- vs. two-domain class-II structures, we screened phage Fab antibodies (Abs) for neutralizing activity of RTL1000. . Five different TCR-like Abs were identified that could distinguish between the two- vs. four-domain MHC peptide complexes, while the cognate TCR was unable to make such a distinction. Moreover, Fab detection of native two-domain HLA-DR structures in human plasma implies that there are naturally-occurring regulatory MHC-peptide complexes. These results demonstrate for the first time distinct conformational determinants characteristic of activating vs. tolerogenic MHC-peptide complexes involved in human autoimmunity.
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DOI：
10.1073/pnas.98.4.1763
发表时间：
2001-02-13
影响因子：
11.1
作者：
Nepom, GT;Lippolis, JD;Nepom, BS
通讯作者：
Nepom, BS
影响因子：
4.8
作者：
de Haard, HJ;van Neer, N;Hoogenboom, HR
通讯作者：
Hoogenboom, HR
影响因子：
4.4
作者：
Adamus, G;Burrows, GG;Offner, H
通讯作者：
Offner, H
影响因子：
82.9
作者：
Korn, Thomas;Reddy, Jayagopala;Kuchroo, Vijay K.
通讯作者：
Kuchroo, Vijay K.
影响因子：
4.4
作者：
Cohen, CJ;Sarig, O;Reiter, Y
通讯作者：
Reiter, Y