Upregulated p53 expression activates apoptotic pathways in wild-type p53-bearing mesothelioma and enhances cytotoxicity of cisplatin and pemetrexed
Upregulated p53 expression activates apoptotic pathways in wild-type p53-bearing mesothelioma and enhances cytotoxicity of cisplatin and pemetrexed
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DOI：
10.1038/cgt.2011.86
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发表时间：
2012-03-01
影响因子：
6.4
通讯作者：
Tagawa, M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li, Q.;Kawamura, K.;Tagawa, M.
大多数恶性间皮瘤具有野生型 p53 基因，其中含有 p14(ARF) 和 p16(INK4A) 基因的 INK4A/ARF 基因座同源缺失。我们检查了 p53 的强制表达是否会抑制间皮瘤细胞的生长，并通过顺铂 (CDDP) 或培美曲塞 (PEM)（治疗间皮瘤的一线药物）的组合产生抗肿瘤作用。用携带 p53 基因 (Ad-p53) 的腺病毒转导间皮瘤细胞诱导 p53 磷酸化，上调 Mdm2 和 p21 表达水平并降低 pRb 磷酸化。转导产生 caspase-8 和 -3 的裂解，但不裂解 caspase-9。细胞周期分析显示 G0/G1 或 G2/M 期群体增加，随后亚 G1 分数增加，具体取决于细胞类型和 Ad-p53 剂量。 Ad-p53 转导抑制了间皮瘤细胞的活力，并主要以协同方式增强了 CDDP 或 PEM 的生长抑制作用。胸膜内注射 Ad-p53 和全身给药 CDDP 在原位动物模型中产生了抗肿瘤作用。这些数据共同表明 Ad-p53 可能是与一线化疗药物联合治疗间皮瘤的药物。癌症基因治疗 (2012) 19, 218-228; doi：10.1038/cgt.2011.86； 2012 年 1 月 6 日在线发布
The majority of malignant mesothelioma possesses the wild-type p53 gene with a homologous deletion of the INK4A/ARF locus containing the p14(ARF) and the p16(INK4A) genes. We examined whether forced expression of p53 inhibited growth of mesothelioma cells and produced anti-tumor effects by a combination of cisplatin (CDDP) or pemetrexed (PEM), the first-line drugs for mesothelioma treatments. Transduction of mesothelioma cells with adenoviruses bearing the p53 gene (Ad-p53) induced phosphorylation of p53, upregulated Mdm2 and p21 expression levels and decreased phosphorylation of pRb. The transduction generated cleavage of caspase-8 and -3, but not caspase-9. Cell cycle analysis showed increased G0/G1- or G2/M-phase populations and subsequently sub-G1 fractions, depending on cell types and Ad-p53 doses. Transduction with Ad-p53 suppressed viability of mesothelioma cells and augmented the growth inhibition by CDDP or PEM mostly in a synergistic manner. Intrapleural injection of Ad-p53 and systemic administration of CDDP produced anti-tumor effects in an orthotopic animal model. These data collectively suggest that Ad-p53 is a possible agent for mesothelioma in combination with the first-line chemotherapeutics. Cancer Gene Therapy (2012) 19, 218-228; doi:10.1038/cgt.2011.86; published online 6 January 2012