EGFR-induced and PKCε monoubiquitylation-dependent NF-κB activation upregulates PKM2 expression and promotes tumorigenesis.
EGFR-induced and PKCε monoubiquitylation-dependent NF-κB activation upregulates PKM2 expression and promotes tumorigenesis.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2012.09.028
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发表时间：
2012-12-14
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Lu, Zhimin
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yang, Weiwei;Xia, Yan;Cao, Yu;Zheng, Yanhua;Bu, Wen;Zhang, Lin;You, M. James;Koh, Mei Yee;Cote, Gilbert;Aldape, Kenneth;Li, Yi;Verma, Inder M.;Chiao, Paul J.;Lu, Zhimin
许多类型的人类肿瘤细胞都有过表达丙酮酸激酶M2 （PKM2）。然而，PKM2表达增加的机制仍有待明确。我们在这里证明，EGFR激活诱导plc γ - 1依赖的PKCε单泛素化在Lys321由RINCK1泛素连接酶介导。单泛素化的PKCε与NEMO锌指中的泛素结合结构域相互作用，将细胞质内的IKK复合物募集到质膜上，在质膜上PKCε磷酸化IKKβ的Ser177位点并激活IKKβ。激活的RelA与HIF1α相互作用，这是RelA结合PKM2启动子所必需的。PKCε-和NF-κ b依赖的PKM2上调是egfr促进糖酵解和肿瘤发生所必需的。此外，在人类胶质母细胞瘤标本中，PKM2的表达与EGFR和IKKβ活性相关，并与胶质瘤恶性程度相关。这些发现强调了与TNFα相比，EGF对NF-κB的不同调节，以及EGFR和NF-κB通路之间的代谢合作在PKM2上调和肿瘤发生中的重要性。
Many types of human tumor cells have overexpressed pyruvate kinase M2 (PKM2). However, the mechanism underlying this increased PKM2 expression remains to be defined. We demonstrate here that EGFR activation induces PLCγ1-dependent PKCε monoubiquitylation at Lys321 mediated by RINCK1 ubiquitin ligase. Monoubiquitylated PKCε interacts with a ubiquitin-binding domain in NEMO zinc finger and recruits the cytosolic IKK complex to the plasma membrane, where PKCε phosphorylates IKKβ at Ser177 and activates IKKβ. Activated RelA interacts with HIF1α, which is required for RelA to bind the PKM2 promoter. PKCε- and NF-κB-dependent PKM2 upregulation is required for EGFR-promoted glycolysis and tumorigenesis. In addition, PKM2 expression correlates with EGFR and IKKβ activity in human glioblastoma specimens and with grade of glioma malignancy. These findings highlight the distinct regulation of NF-κB by EGF, in contrast to TNFα, and the importance of the metabolic cooperation between the EGFR and NF-κB pathways in PKM2 upregulation and tumorigenesis.
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