Protein kinase C regulates FLT1 abundance and stimulates its cleavage in vascular endothelial cells with the release of a soluble PlGF/VEGF antagonist.
Protein kinase C regulates FLT1 abundance and stimulates its cleavage in vascular endothelial cells with the release of a soluble PlGF/VEGF antagonist.
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DOI：
10.1016/j.yexcr.2013.07.005
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发表时间：
2013-10-15
影响因子：
3.7
通讯作者：
Thomas, Christie P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Raikwar, Nandita S.;Liu, Kang Z.;Thomas, Christie P.
FLT1 及其可溶形式 (sFLT1) 作为同一基因的替代转录物出现，sFLT1 可以拮抗血管内皮生长因子 (VEGF) 对其同源受体的作用。我们研究了 VEGF 和蛋白激酶 C (PKC) 激活对 sFLT1 丰度的影响。我们证明 VEGF 通过 VEGFR2 和 PKC 刺激血管内皮细胞中的 sFLT1 和 FLT1 mRNA 和蛋白水平。使用带有 N 端和 C 端表位标签的 FLT1 表达载体，我们发现 PKC 激活增加了 FLT1 裂解为 N 端细胞外片段和 C 端细胞内片段，且裂解发生在跨膜结构域附近。运输和糖基化抑制剂布雷菲德菌素、莫能菌素和衣霉素显着减少 FLT1 N 末端胞外域的裂解和释放，并抑制 sFLT1 亚型的分泌。脱落的FLT1胞外域可以结合VEGF和PlGF并抑制VEGF诱导的血管形成，从而证实其在功能上等同于交替剪接和分泌的sFLT1亚型。
FLT1 and its soluble form (sFLT1) arise as alternate transcripts from the same gene and sFLT1 can antagonize the effect of vascular endothelial growth factor (VEGF) on its cognate receptors. We investigated the effect of VEGF and protein kinase C (PKC) activation on sFLT1 abundance. We demonstrated that VEGF stimulates sFLT1 and FLT1 mRNA and protein levels in vascular endothelial cells via VEGFR2 and PKC. Using an FLT1 expression vector with N and C-terminal epitope tags, we show that PKC activation increases the cleavage of FLT1 into an N-terminal extracellular fragment and a C-terminal intracellular fragment with the cleavage occurring adjacent to the transmembrane domain. The trafficking and glycosylation inhibitors brefeldin, monensin and tunicamycin substantially reduced cleavage and release of the N-terminal ectodomain of FLT1 and inhibited secretion of the isoforms of sFLT1. The shed FLT1 ectodomain can bind VEGF and PlGF and inhibit VEGF-induced vascular tube formation thus confirming that it is functionally equivalent to the alternately spliced and secreted sFLT1 isoforms.
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