Discovery of Metal Ions Chelator Quercetin Derivatives with Potent Anti-HCV Activities.
Discovery of Metal Ions Chelator Quercetin Derivatives with Potent Anti-HCV Activities.
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发现具有有效抗 HCV 活性的金属离子螯合剂槲皮素衍生物
DOI：
10.3390/molecules20046978
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发表时间：
2015-04-16
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ye D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhong D;Liu M;Cao Y;Zhu Y;Bian S;Zhou J;Wu F;Ryu KC;Zhou L;Ye D
α，γ-二酮酸(DKA)1a的类似物或异构体通过在活性部位螯合两个镁离子而显示出对丙型肝炎病毒NS5B聚合酶的有效抑制作用。黄酮类化合物(2)的抗丙型肝炎病毒活性部分归因于它是DKA的结构模拟物。为了确定抑制作用所需的结构特征，提高抗丙型肝炎病毒的效力，设计、合成了两种新型的7-O-芳基甲基栎素类似物和3-O-苯甲酸酯，并在细胞检测中评价了它们的抗丙型肝炎病毒的性质。在新合成的38个化合物中，7-O-取代衍生物3i和3-O-取代衍生物4f的活性最强(EC_(50)分别为3.8μM和9.0μΜ)。对接研究表明，槲皮素类似物能够与两个镁离子建立关键的配位，以及与丙型肝炎病毒NS5B活性部位的残基相互作用。
Analogues or isosteres of α,γ-diketoacid (DKA) 1a show potent inhibition of hepatitis C virus (HCV) NS5B polymerase through chelation of the two magnesium ions at the active site. The anti-HCV activity of the flavonoid quercetin (2) could partly be attributed to it being a structural mimic of DKAs. In order to delineate the structural features required for the inhibitory effect and improve the anti-HCV potency, two novel types of quercetin analogues, 7-O-arylmethylquercetins and quercetin-3-O-benzoic acid esters, were designed, synthesized and evaluated for their anti-HCV properties in cell-based assays. Among the 38 newly synthesized compounds, 7-O-substituted derivative 3i and 3-O-substituted derivative 4f were found to be the most active in the corresponding series (EC50 = 3.8 μM and 9.0 μΜ, respectively). Docking studies suggested that the quercetin analogues are capable of establishing key coordination with the two magnesium ions as well as interactions with residues at the active site of HCV NS5B.
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