The concerted roles of FANCM and Rad52 in the protection of common fragile sites.
The concerted roles of FANCM and Rad52 in the protection of common fragile sites.
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DOI：
10.1038/s41467-018-05066-y
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发表时间：
2018-07-18
影响因子：
16.6
通讯作者：
Wu X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang H;Li S;Oaks J;Ren J;Li L;Wu X
常见脆性位点（CFS）易于发生染色体断裂，并且是癌细胞中染色体重排的热点。我们发现了Fanconi贫血（FA）蛋白FANCM在CFSs保护中的新功能，其独立于FA核心复合物和FANCI-FANCD 2复合物。FANCM沿着结合伴侣FAAP 24和MHF 1/2被募集到CFS衍生的结构倾向性AT富集序列，在那里它以依赖于FANCM移位酶活性的方式抑制DNA双链断裂（DSB）形成和有丝分裂重组。有趣的是，我们还确定了一个不可或缺的功能Rad 52在修复DSB在CFS衍生的AT丰富的序列，尽管其非必需的功能，在一般同源重组（HR）在哺乳动物细胞。Rad 52表达的抑制与FANCM敲除的组合显著降低了细胞和肿瘤生长，表明这两个基因之间的合成致死性相互作用，这为具有Rad 52抑制的FANCM缺陷型肿瘤提供了潜在的靶向治疗策略。范可尼贫血核心蛋白与常见的脆性位点稳定性有关。在这里，作者阐明了FANCM通过抑制双链断裂形成和有丝分裂重组在常见脆性位点保护中的作用。
Common fragile sites (CFSs) are prone to chromosomal breakage and are hotspots for chromosomal rearrangements in cancer cells. We uncovered a novel function of Fanconi anemia (FA) protein FANCM in the protection of CFSs that is independent of the FA core complex and the FANCI–FANCD2 complex. FANCM, along with its binding partners FAAP24 and MHF1/2, is recruited to CFS-derived structure-prone AT-rich sequences, where it suppresses DNA double-strand break (DSB) formation and mitotic recombination in a manner dependent on FANCM translocase activity. Interestingly, we also identified an indispensable function of Rad52 in the repair of DSBs at CFS-derived AT-rich sequences, despite its nonessential function in general homologous recombination (HR) in mammalian cells. Suppression of Rad52 expression in combination with FANCM knockout drastically reduces cell and tumor growth, suggesting a synthetic lethality interaction between these two genes, which offers a potential targeted treatment strategy for FANCM-deficient tumors with Rad52 inhibition. Fanconi anemia core proteins have been linked to common fragile site stability. Here the authors shed light into the role of FANCM in common fragile site protection by suppressing double-strand break formation and mitotic recombination.
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