3-Hydroxypyridin-2-thione as novel zinc binding group for selective histone deacetylase inhibition.
3-Hydroxypyridin-2-thione as novel zinc binding group for selective histone deacetylase inhibition.
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DOI：
10.1021/jm301769u
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发表时间：
2013-05-09
影响因子：
7.3
通讯作者：
Oyelere, Adegboyega K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Patil, Vishal;Sodji, Quaovi H.;Kornacki, James R.;Mrksich, Milan;Oyelere, Adegboyega K.
以异羟肟酸作为锌结合基团 (ZBG) 的小分子是迄今为止最有效的组蛋白脱乙酰酶抑制剂 (HDACi)。然而，对异羟肟酸部分的药代动力学负担的担忧刺激了旨在寻找替代非异羟肟酸 ZBG 的研究工作。我们已经确定 3-羟基吡啶-2-硫酮 (3-HPT) 是一种与 HDAC 抑制相容的新型 ZBG。 3-HPT 抑制 HDAC 6 和 HDAC 8，IC50 分别为 681 nM 和 3675 nM。值得注意的是，3-HPT 不会抑制 HDAC 1。随后的优化产生了几种新型的基于 3HPT 的 HDACi，它们对 HDAC 6 和 HDAC 8 具有选择性。此外，这些抑制剂的一部分可诱导各种癌细胞系的细胞凋亡。
Small molecules bearing hydroxamic acid as the zinc binding group (ZBG) have been the most effective histone deacetylase inhibitor (HDACi) to date. However, concerns about the pharmacokinetic liabilities of the hydroxamic acid moiety have stimulated research efforts aimed at finding alternative non-hydroxamate ZBGs. We have identified 3-hydroxypyridin-2-thione (3-HPT) as a novel ZBG that is compatible with HDAC inhibition. 3-HPT inhibits HDAC 6 and HDAC 8 with an IC50 of 681 nM and 3675 nM respectively. Remarkably, 3-HPT gives no inhibition of HDAC 1. Subsequent optimization led to several novel 3HPT-based HDACi that are selective for HDAC 6 and HDAC 8. Furthermore, a subset of these inhibitors induces apoptosis in various cancer cell lines.
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