Epigenetic silencing by the SMC5/6 complex mediates HIV-1 latency.
Epigenetic silencing by the SMC5/6 complex mediates HIV-1 latency.
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DOI：
10.1038/s41564-022-01264-z
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发表时间：
2022-12
影响因子：
28.3
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
在病毒进入和逆转录后，未能整合的HIV-1前病毒在表观遗传学上被沉默，但其潜在机制仍不清楚。使用全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选，我们将宿主SMC 5/6复合物鉴定为这种表观遗传沉默所必需的。我们发现，SMC 5/6结合，然后SUMO化未整合的染色质化的HIV-1 DNA。通过点突变SMC 5/6组分NSMCE 2（SUMO E3连接酶）或使用SUMO化抑制剂TAK-981抑制SUMO化，可防止表观遗传沉默，使未整合的HIV-1 DNA能够转录，并挽救整合酶缺陷型HIV-1的复制。最后，我们表明，阻断SMC 5/6复合物的表达，或抑制其SUMO化活性，抑制建立潜伏的HIV-1感染的CD 4 + T细胞系和原代人T细胞。总的来说，我们的数据表明，SMC 5/6复合体在介导HIV-1潜伏期的建立中起着直接的作用，通过在整合前表观遗传学沉默有整合能力的HIV-1前病毒。HIV-1潜伏期通过SMC 5/6介导的未整合病毒基因组的表观遗传沉默实现。
After viral entry and reverse transcription, HIV-1 proviruses that fail to integrate are epigenetically silenced, but the underlying mechanism has remained unclear. Using a genome-wide CRISPR/Cas9 knockout screen, we identified the host SMC5/6 complex as essential for this epigenetic silencing. We show that SMC5/6 binds to and then SUMOylates unintegrated chromatinized HIV-1 DNA. Inhibition of SUMOylation, either by point mutagenesis of the SMC5/6 component NSMCE2—a SUMO E3 ligase—or using the SUMOylation inhibitor TAK-981, prevents epigenetic silencing, enables transcription from unintegrated HIV-1 DNA and rescues the replication of integrase-deficient HIV-1. Finally, we show that blocking SMC5/6 complex expression, or inhibiting its SUMOylation activity, suppresses the establishment of latent HIV-1 infections in both CD4+ T cell lines and primary human T cells. Collectively, our data show that the SMC5/6 complex plays a direct role in mediating the establishment of HIV-1 latency by epigenetically silencing integration-competent HIV-1 proviruses before integration. HIV-1 latency is enabled by SMC5/6-mediated epigenetic silencing of unintegrated viral genomes.
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影响因子：
46.9
作者：
Doench JG;Fusi N;Sullender M;Hegde M;Vaimberg EW;Donovan KF;Smith I;Tothova Z;Wilen C;Orchard R;Virgin HW;Listgarten J;Root DE
通讯作者：
Root DE
DOI：
10.1084/jem.20211427
发表时间：
2021-12-06
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Huang AS;Ramos V;Oliveira TY;Gaebler C;Jankovic M;Nussenzweig MC;Cohn LB
通讯作者：
Cohn LB
影响因子：
7.3
作者：
Langston, Steven P.;Grossman, Stephen;Pulukuri, Sai M.
通讯作者：
Pulukuri, Sai M.
影响因子：
6.7
作者：
Chavez L;Calvanese V;Verdin E
通讯作者：
Verdin E
影响因子：
5.2
作者：
Lee, Eunok;Bacchetti, Peter;Palmer, Sarah
通讯作者：
Palmer, Sarah