CovET: A covariation-evolutionary trace method that identifies protein structure-function modules.
CovET: A covariation-evolutionary trace method that identifies protein structure-function modules.
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COVET：一种协调进化的痕量方法，可以识别蛋白质结构 - 功能模块。
DOI：
10.1016/j.jbc.2023.104896
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发表时间：
2023-07
影响因子：
4.8
通讯作者：
Lichtarge, Olivier
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Konecki, Daniel M.;Hamrick, Spencer;Wang, Chen;Agosto, Melina A.;Wensel, Theodore G.;Lichtarge, Olivier
测量任何两个序列位置对彼此的相对影响可以改善蛋白质设计或帮助更好地解释编码变体。目前的方法使用统计学和机器学习，但很少考虑系统发育差异，如进化轨迹研究所示，提供了深入了解序列扰动的功能影响。在这里，我们重新构建协变分析的进化轨迹框架来衡量每个残基对在进化过程中扰动的相对容忍度。这种方法（CovET）系统地解释了系统发育分歧：在每个分歧事件中，我们惩罚了掩盖进化耦合的协变模式。我们发现，虽然CovET近似于现有方法的性能来预测单个结构接触，但它在寻找偶联残基和配体结合位点的结构簇方面表现得更好。例如，当我们检查RNA识别基序和WW结构域时，CovET发现了更多的功能关键残基。它与大规模上位性筛选数据相关性更好。在多巴胺D2受体中，顶部CovET残基对准确地恢复了A类G蛋白偶联受体的变构激活途径。这些数据表明，CovET在进化相关的结构-功能基序中通过上位和变构相互作用发挥关键功能作用的序列位置对排名最高。CovET补充了当前的方法，并可能揭示蛋白质结构和功能的基本分子机制。
Measuring the relative effect that any two sequence positions have on each other may improve protein design or help better interpret coding variants. Current approaches use statistics and machine learning but rarely consider phylogenetic divergences which, as shown by Evolutionary Trace studies, provide insight into the functional impact of sequence perturbations. Here, we reframe covariation analyses in the Evolutionary Trace framework to measure the relative tolerance to perturbation of each residue pair during evolution. This approach (CovET) systematically accounts for phylogenetic divergences: at each divergence event, we penalize covariation patterns that belie evolutionary coupling. We find that while CovET approximates the performance of existing methods to predict individual structural contacts, it performs significantly better at finding structural clusters of coupled residues and ligand binding sites. For example, CovET found more functionally critical residues when we examined the RNA recognition motif and WW domains. It correlates better with large-scale epistasis screen data. In the dopamine D2 receptor, top CovET residue pairs recovered accurately the allosteric activation pathway characterized for Class A G protein-coupled receptors. These data suggest that CovET ranks highest the sequence position pairs that play critical functional roles through epistatic and allosteric interactions in evolutionarily relevant structure-function motifs. CovET complements current methods and may shed light on fundamental molecular mechanisms of protein structure and function.
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