Stem-Cell-Derived β-Like Cells with a Functional PTPN2 Knockout Display Increased Immunogenicity.
Stem-Cell-Derived β-Like Cells with a Functional PTPN2 Knockout Display Increased Immunogenicity.
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DOI：
10.3390/cells11233845
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发表时间：
2022-11-30
期刊：
影响因子：
6
通讯作者：
Russ, Holger A. A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Triolo, Taylor M. M.;Matuschek, J. Quinn;Castro-Gutierrez, Roberto;Shilleh, Ali H. H.;Williams, Shane P. M.;Hansen, Maria S. S.;McDaniel, Kristen;Barra, Jessie M. M.;Michels, Aaron;Russ, Holger A. A.
关键词：
1型糖尿病是一种多基因疾病，导致针对产生胰岛素的β细胞的自身免疫反应。PTPN 2是一种已知的高风险1型糖尿病相关基因，在免疫和胰腺β细胞中表达，但基因如何影响自身免疫性糖尿病的发展在很大程度上是未知的。我们采用CRISPR/Cas9技术在人多能干细胞（hPSC）中产生PTPN 2的功能性敲除，然后分化干细胞衍生的β样细胞（sBC）和详细的表型分析。PTPN 2敲除（PTPN 2 KO）sBC的分化效率与野生型（WT）对照sBC相当。总体转录组学和蛋白质测定揭示了在稳态和暴露于促炎培养条件后PTPN 2 KO sBC中HLA I类分子的表达增加，表明在差异PTPN 2表达后人β细胞的免疫识别增加的潜力。sBC与自身反应性前胰岛素原反应性T细胞转导物共培养证实了与WT sBC相比，PTPN 2 KO sBC的免疫刺激增加。总之，我们的结果表明，PTPN 2在人β细胞中的表达失调可能引发自身免疫T细胞反应性，从而有助于1型糖尿病的发展。
Type 1 diabetes is a polygenic disease that results in an autoimmune response directed against insulin-producing beta cells. PTPN2 is a known high-risk type 1 diabetes associated gene expressed in both immune- and pancreatic beta cells, but how genes affect the development of autoimmune diabetes is largely unknown. We employed CRISPR/Cas9 technology to generate a functional knockout of PTPN2 in human pluripotent stem cells (hPSC) followed by differentiating stem-cell-derived beta-like cells (sBC) and detailed phenotypical analyses. The differentiation efficiency of PTPN2 knockout (PTPN2 KO) sBC is comparable to wild-type (WT) control sBC. Global transcriptomics and protein assays revealed the increased expression of HLA Class I molecules in PTPN2 KO sBC at a steady state and upon exposure to proinflammatory culture conditions, indicating a potential for the increased immune recognition of human beta cells upon differential PTPN2 expression. sBC co-culture with autoreactive preproinsulin-reactive T cell transductants confirmed increased immune stimulations by PTPN2 KO sBC compared to WT sBC. Taken together, our results suggest that the dysregulation of PTPN2 expression in human beta cell may prime autoimmune T cell reactivity and thereby contribute to the development of type 1 diabetes.
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影响因子：
5.8
作者：
Gu, Zuguang;Eils, Roland;Schlesner, Matthias
通讯作者：
Schlesner, Matthias
影响因子：
64.8
作者：
Manguso RT;Pope HW;Zimmer MD;Brown FD;Yates KB;Miller BC;Collins NB;Bi K;LaFleur MW;Juneja VR;Weiss SA;Lo J;Fisher DE;Miao D;Van Allen E;Root DE;Sharpe AH;Doench JG;Haining WN
通讯作者：
Haining WN
DOI：
10.1016/j.jsbmb.2012.08.012
发表时间：
2013-01
影响因子：
4.1
作者：
Frederiksen, B.;Liu, E.;Romanos, J.;Steck, A. K.;Yin, X.;Kroehl, M.;Fingerlin, T. E.;Erlich, H.;Eisenbarth, G. S.;Rewers, M.;Norris, J. M.
通讯作者：
Norris, J. M.
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
7.7
作者：
Elvira, Bernat;Vandenbempt, Valerie;Gurzov, Esteban N.
通讯作者：
Gurzov, Esteban N.