Mitochondrial permeability transition in cardiac ischemia-reperfusion: whether cyclophilin D is a viable target for cardioprotection?
Mitochondrial permeability transition in cardiac ischemia-reperfusion: whether cyclophilin D is a viable target for cardioprotection?
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DOI：
10.1007/s00018-017-2502-4
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发表时间：
2017-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Kuznetsov AV
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Javadov S;Jang S;Parodi-Rullán R;Khuchua Z;Kuznetsov AV
越来越多的研究提供了强有力的证据，证明线粒体通透性转换孔（PTP）是线粒体内膜中的非选择性通道，参与心脏缺血再灌注的发病机制，并且可以有针对性地减轻再灌注引起的心肌损伤。 PTP 的分子特性仍然未知，亲环蛋白 D 是唯一被普遍认为是 PTP 打开的主要调节因子的蛋白质。因此，亲环蛋白 D 是药物或基因疗法的一个有吸引力的靶标，可减少各种动物模型和人类的缺血再灌注损伤。大多数动物研究证明了 PTP 抑制具有心脏保护作用；然而，国际团体最近进行的一项大型临床试验表明，亲环素D抑制剂环孢素A未能保护心肌梗死患者的心脏。除其他外，这些研究提出了亲环蛋白 D 是否是心脏保护的可行靶标的问题，亲环蛋白 D 在细胞代谢和线粒体生物能的调节中发挥着重要的生理作用。本综述讨论了之前的研究，以提供有关亲环蛋白 D 的生理作用以及细胞中 PTP 开放的全面信息，这些信息可在开发新的 PTP 抑制剂时予以考虑。
Growing number of studies provide strong evidence that the mitochondrial permeability transition pore (PTP), a non-selective channel in the inner mitochondrial membrane, is involved in the pathogenesis of cardiac ischemia–reperfusion and can be targeted to attenuate reperfusion-induced damage to the myocardium. The molecular identity of the PTP remains unknown and cyclophilin D is the only protein commonly accepted as a major regulator of the PTP opening. Therefore, cyclophilin D is an attractive target for pharmacological or genetic therapies to reduce ischemia–reperfusion injury in various animal models and humans. Most animal studies demonstrated cardioprotective effects of PTP inhibition; however, a recent large clinical trial conducted by international groups demonstrated that cyclosporine A, a cyclophilin D inhibitor, failed to protect the heart in patients with myocardial infarction. These studies, among others, raise the question of whether cyclophilin D, which plays an important physiological role in the regulation of cell metabolism and mitochondrial bioenergetics, is a viable target for cardioprotection. This review discusses previous studies to provide comprehensive information on the physiological role of cyclophilin D as well as PTP opening in the cell that can be taken into consideration for the development of new PTP inhibitors.
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