Product Formation by the Promiscuous Lanthipeptide Synthetase ProcM is under Kinetic Control.
Product Formation by the Promiscuous Lanthipeptide Synthetase ProcM is under Kinetic Control.
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混杂的兰硫肽合成酶 ProcM 的产物形成受到动力学控制。
DOI：
10.1021/jacs.5b01409
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发表时间：
2015
影响因子：
15
通讯作者：
vanderDonk,WilfredA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yu,Yi;Mukherjee,Subha;vanderDonk,WilfredA
蓝硫肽是一类天然产物，属于核糖体合成和翻译后修饰多肽(RIPP)家族。它们含有独特的羊毛硫氨酸(Lan)或甲基羊毛硫氨酸(Melan)结构，这些结构有助于它们具有不同的生物活性。尽管其30种底物的结构多样化，但高度耐受底物的兰硫肽合成酶ProcM被证明对从选定的底物形成单一产物具有高选择性。活性部位的锌配体突变为丙氨酸或唯一的锌配体Cys971突变为组氨酸导致环化率降低，尤其是底物ProcA1.1、ProcA2.8和ProcA3.3的第二次环化。令人惊讶的是，对于ProcA3.3来说，这些突变还改变了环化的区域选择性，从而产生了新的主要产物。ProcM无法纠正不正确的环化中间体和产物的环拓扑结构，这表明热力学控制不起作用。总而言之，这项研究中的数据表明，产物形成的高区域选择性是由最初形成的环的选择性决定的。
Lanthipeptides are natural products that belong to the family of ribosomally synthesized and post-translationally modified peptides (RiPPs). They contain characteristic lanthionine (Lan) or methyllanthionine (MeLan) structures that contribute to their diverse biological activities. Despite its structurally diverse set of 30 substrates, the highly substrate-tolerant lanthipeptide synthetase ProcM is shown to display high selectivity for formation of a single product from selected substrates. Mutation of the active site zinc ligands to alanine or the unique zinc ligand Cys971 to histidine resulted in a decrease of the cyclization rate, especially for the second cyclization of the substrates ProcA1.1, ProcA2.8, and ProcA3.3. Surprisingly, for ProcA3.3 these mutations also altered the regioselectivity of cyclization resulting in a new major product. ProcM was not able to correct the ring topology of incorrectly cyclized intermediates and products, suggesting that thermodynamic control is not operational. Collectively, the data in this study suggest that the high regioselectivity of product formation is governed by the selectivity of the initially formed ring.
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