Inhibition of Parkinson's disease-related LRRK2 by type I and type II kinase inhibitors: Activity and structures.
Inhibition of Parkinson's disease-related LRRK2 by type I and type II kinase inhibitors: Activity and structures.
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DOI：
10.1126/sciadv.adk6191
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发表时间：
2023-12
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Leschziner, Andres E.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sanz Murillo, Marta;Villagran Suarez, Amalia;Dederer, Verena;Chatterjee, Deep;Alegrio Louro, Jaime;Knapp, Stefan;Mathea, Sebastian;Leschziner, Andres E.
富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 的突变是家族性帕金森病 (PD) 的常见原因，也是散发性帕金森病的危险因素。家族性和散发性 PD 患者的激酶活性均有所增加，这使得 LRRK2 激酶抑制剂成为药物开发工作的主要焦点。尽管在了解 LRRK2 的结构生物学方面已经取得了很大进展，但尚无可用的 LRRK2 抑制剂复合物结构。为此，我们解析了与 LRRK2 特异性 I 型抑制剂 MLi-2 和广谱 II 型抑制剂 GZD-824 结合的 LRRK2、野生型和 PD 连锁突变体的冷冻电镜结构。我们的结构揭示了 I 型抑制剂复合物中的活性样 LRRK2 激酶，以及 II 型抑制剂复合物中的非活性 DYG-out。我们的结构分析还显示了抑制剂诱导的 LRRK2 构象变化如何受到其自抑制 N 末端重复的影响。这些结构为合理开发涵盖两种典型抑制剂结合模式的 LRRK2 激酶抑制剂提供了模板。与帕金森病相关的 LRRK2 与抑制剂结合的结构为小分子疗法的设计提供了见解。
Mutations in leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) are a common cause of familial Parkinson’s disease (PD) and a risk factor for the sporadic form. Increased kinase activity was shown in patients with both familial and sporadic PD, making LRRK2 kinase inhibitors a major focus of drug development efforts. Although much progress has been made in understanding the structural biology of LRRK2, there are no available structures of LRRK2 inhibitor complexes. To this end, we solved cryo–electron microscopy structures of LRRK2, wild-type and PD-linked mutants, bound to the LRRK2-specific type I inhibitor MLi-2 and the broad-spectrum type II inhibitor GZD-824. Our structures revealed an active-like LRRK2 kinase in the type I inhibitor complex, and an inactive DYG-out in the type II inhibitor complex. Our structural analysis also showed how inhibitor-induced conformational changes in LRRK2 are affected by its autoinhibitory N-terminal repeats. The structures provide a template for the rational development of LRRK2 kinase inhibitors covering both canonical inhibitor binding modes. Structures of Parkinson’s Disease-linked LRRK2 bound to inhibitors provide insights for the design of small molecule therapeutics.
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影响因子：
7.3
作者：
Henderson, Jaclyn L.;Kormos, Bethany L.;Galatsis, Paul
通讯作者：
Galatsis, Paul
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
48
作者：
Punjani, Ali;Rubinstein, John L.;Brubaker, Marcus A.
通讯作者：
Brubaker, Marcus A.
DOI：
10.1042/bcj20220161
发表时间：
2022-09-16
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
帕金森氏病的遗传结构。
DOI：
10.1016/s1474-4422(19)30287-x
发表时间：
2020-02
期刊：
The Lancet. Neurology
影响因子：
--
作者：
Blauwendraat C;Nalls MA;Singleton AB
通讯作者：
Singleton AB