Sphingomimetic multiple sclerosis drug FTY720 activates vesicular synaptobrevin and augments neuroendocrine secretion.
Sphingomimetic multiple sclerosis drug FTY720 activates vesicular synaptobrevin and augments neuroendocrine secretion.
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DOI：
10.1038/s41598-017-05948-z
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发表时间：
2017-07-20
影响因子：
4.6
通讯作者：
Davletov B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Darios FD;Jorgacevski J;Flašker A;Zorec R;García-Martinez V;Villanueva J;Gutiérrez LM;Leese C;Bal M;Nosyreva E;Kavalali ET;Davletov B
神经传递和激素的分泌涉及一系列蛋白质/脂质相互作用，脂质周转影响囊泡运输，并最终使分泌囊泡与质膜融合。我们之前证明鞘脂代谢物鞘氨醇促进了膜融合所需的SNARE复合物的形成，并增加了孤立神经末梢、神经肌肉连接、神经内分泌细胞和海马神经元的胞吐率。最近，一种真菌衍生的鞘氨醇同源物FTY720已被批准用于治疗多发性硬化症。在其非磷酸化形式中，FTY720在中枢神经系统中积累，达到高水平，可能影响神经元功能。考虑到鞘氨醇和FTY720的结构相似性，我们研究了FTY720是否对调节胞外分泌有影响。我们的数据表明，FTY720可以激活囊泡突触brevin形成SNARE复合物，并增强神经内分泌细胞和神经元的胞吐。
Neurotransmission and secretion of hormones involve a sequence of protein/lipid interactions with lipid turnover impacting on vesicle trafficking and ultimately fusion of secretory vesicles with the plasma membrane. We previously demonstrated that sphingosine, a sphingolipid metabolite, promotes formation of the SNARE complex required for membrane fusion and also increases the rate of exocytosis in isolated nerve terminals, neuromuscular junctions, neuroendocrine cells and in hippocampal neurons. Recently a fungi-derived sphingosine homologue, FTY720, has been approved for treatment of multiple sclerosis. In its non-phosphorylated form FTY720 accumulates in the central nervous system, reaching high levels which could affect neuronal function. Considering close structural similarity of sphingosine and FTY720 we investigated whether FTY720 has an effect on regulated exocytosis. Our data demonstrate that FTY720 can activate vesicular synaptobrevin for SNARE complex formation and enhance exocytosis in neuroendocrine cells and neurons.
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