Construction of a synthetic methodology-based library and its application in identifying a GIT/PIX protein-protein interaction inhibitor.
Construction of a synthetic methodology-based library and its application in identifying a GIT/PIX protein-protein interaction inhibitor.
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DOI：
10.1038/s41467-022-34598-7
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发表时间：
2022-11-23
影响因子：
16.6
通讯作者：
Ouyang, Qin
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gu, Jing;Peng, Rui-Kun;Guo, Chun-Ling;Zhang, Meng;Yang, Jie;Yan, Xiao;Zhou, Qian;Li, Hongwei;Wang, Na;Zhu, Jinwei;Ouyang, Qin
近年来，合成方法学研究的蓬勃发展为许多具有新化学空间的分子提供了简明的途径。这些化合物形成了一个具有独特支架的大型库，但它们在命中发现中的应用尚未得到系统评价。在这项工作中，我们建立了一个合成方法为基础的化合物库（SMBL），从我们的合成研究中获得的化合物，以及它们的虚拟衍生物在显着更大的规模集成。我们筛选文库并鉴定小分子抑制剂以中断GIT 1/β-Pix复合物的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI），GIT 1/β-Pix复合物是参与胃癌转移的未揭示靶点。具有螺[双环[2.2.1]庚烷-2，3 '-吲哚啉]-2'-酮支架的抑制剂14-5-18在体外和体内显著延缓胃癌转移。由于PPI靶标被认为是不可药用的，因为它们很难靶向，因此成功的应用说明了SMBL的结构特异性，证明了其作为化合物来源用于更具挑战性的靶标的潜力。具有骨架多样性的化学文库对于药物发现是重要的。在这里，作者建立了一个基于合成方法学的化合物库（SMBL），并将其应用于识别小分子抑制剂，以中断具有挑战性的目标：GIT 1/β-Pix的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。
In recent years, the flourishing of synthetic methodology studies has provided concise access to numerous molecules with new chemical space. These compounds form a large library with unique scaffolds, but their application in hit discovery is not systematically evaluated. In this work, we establish a synthetic methodology-based compound library (SMBL), integrated with compounds obtained from our synthetic researches, as well as their virtual derivatives in significantly larger scale. We screen the library and identify small-molecule inhibitors to interrupt the protein–protein interaction (PPI) of GIT1/β-Pix complex, an unrevealed target involved in gastric cancer metastasis. The inhibitor 14-5-18 with a spiro[bicyclo[2.2.1]heptane-2,3’-indolin]−2’-one scaffold, considerably retards gastric cancer metastasis in vitro and in vivo. Since the PPI targets are considered undruggable as they are hard to target, the successful application illustrates the structural specificity of SMBL, demonstrating its potential to be utilized as compound source for more challenging targets. Chemical libraries with skeleton diversity are important for drug discovery. Here, the authors establish a synthetic methodology-based compound library (SMBL), and apply it to identify a small-molecule inhibitor to interrupt a challenging target: the protein–protein interaction (PPI) of GIT1/β-Pix.
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