Critical von Willebrand factor A1 domain residues influence type VI collagen binding.
Critical von Willebrand factor A1 domain residues influence type VI collagen binding.
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DOI：
10.1111/j.1538-7836.2012.04746.x
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发表时间：
2012-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Montgomery RR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Flood VH;Gill JC;Christopherson PA;Bellissimo DB;Friedman KD;Haberichter SL;Lentz SR;Montgomery RR
血管性血友病因子（VWF）在血管损伤部位与内皮下胶原结合。然而，血管性血友病（VWD）的实验室检测并不总是包括胶原蛋白结合试验（VWF：CB），标准VWF：CB试验使用I型和/或III型胶原蛋白，而不是VI型胶原蛋白。我们在这里报告的几个突变，专门改变VI型胶原蛋白的结合。对来自VWD分子和临床生物学齐默尔曼项目的健康对照和索引病例进行了VWF抗原（VWF：Ag）、VWF瑞斯托康辅因子活性和VWF：CB与I、III和VI型胶原的分析。对所有受试者进行VWF基因测序。两名健康对照和1型VWD受试者为A1结构域序列变异R1399 H杂合子，并显示与VI型胶原蛋白结合的选择性降低，但与I型和III型胶原蛋白结合的选择性降低。重组1399 H VWF的表达导致不存在与VI型胶原的结合。另外两个VWF A1结构域突变，S1387 I和Q1402 P，显示与VI型胶原的结合减少。A1结构域中的11个氨基酸缺失也废除了与VI型胶原的结合。VWF：CB可用于VWD的诊断，因为VWF：CB/VWF：Ag比值降低可反映胶原结合能力的特异性丧失。专门影响VI型胶原结合的突变可能与出血有关，但目前的VWF检测未发现。
Von Willebrand factor (VWF) binds to subendothelial collagen at sites of vascular injury. Laboratory testing for von Willebrand disease (VWD), however, does not always include collagen binding assays (VWF:CB) and standard VWF:CB assays use type I and/or type III collagen rather than type VI collagen. We report here on several mutations that exclusively alter binding to type VI collagen. Healthy controls and index cases from the Zimmerman Program for the Molecular and Clinical Biology of VWD were analyzed for VWF antigen (VWF:Ag), VWF ristocetin cofactor activity, and VWF:CB with types I, III, and VI collagen. VWF gene sequencing was performed for all subjects. Two healthy controls and one type 1 VWD subject were heterozygous for an A1 domain sequence variation, R1399H, and displayed a selective decreased binding to type VI collagen but not types I and III. Expression of recombinant 1399H VWF resulted in absent binding to type VI collagen. Two other VWF A1 domain mutations, S1387I and Q1402P, displayed diminished binding to type VI collagen. An 11 amino acid deletion in the A1 domain also abrogated binding to type VI collagen. VWF:CB may be useful in diagnosis of VWD, as a decreased VWF:CB/VWF:Ag ratio may reflect specific loss of collagen binding ability. Mutations that exclusively affect type VI collagen binding may be associated with bleeding, yet missed by current VWF testing.
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