TDP1-independent pathways in the process and repair of TOP1-induced DNA damage.
TDP1-independent pathways in the process and repair of TOP1-induced DNA damage.
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DOI：
10.1038/s41467-022-31801-7
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发表时间：
2022-07-22
影响因子：
16.6
通讯作者：
Chen, Junjie
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhang, Huimin;Xiong, Yun;Su, Dan;Wang, Chao;Srivastava, Mrinal;Tang, Mengfan;Feng, Xu;Huang, Min;Chen, Zhen;Chen, Junjie
抗癌药物，如喜树碱(CPT)，捕获DNA上的拓扑异构酶I(TOP1)，形成TOP1裂解复合体(Top1cc)。在Top1cc的修复中，已经提出了替代的修复途径。然而，这些途径是如何与Tdp1一起工作的，人们对Tdp1的作用知之甚少。Tdp1是一种关键的修复酶，可以特异性地降解TOP1催化酪氨酸和DNA 3‘端之间的共价键，并有助于Top1cc的修复。在这里，使用无偏全基因组CRISPR筛选和Tdp1和其他基因共缺陷细胞的产生，我们证明了MUS81是介导Tdp1 KO细胞产生过量双链断裂(DSB)的一个重要因素。APEX1/2与Tdp1合成致死。然而，APEX1/2的缺失并不能减少Tdp1KO细胞中DSB的形成。综上所述，我们的数据表明Top1cc既可以被Tdp1直接拆分，也可以转化为DSB并通过同源重组(HR)途径进一步修复。在这里，作者发现MUS81介导了喜树碱处理后Tdp1 KO细胞中过量的DNA双链断裂(DSB)的产生。结果表明，TOP1裂解复合体既可以被Tdp1直接分解，也可以转化为DSB，通过同源重组途径进一步修复。
Anticancer drugs, such as camptothecin (CPT), trap topoisomerase I (TOP1) on DNA and form TOP1 cleavage complexes (TOP1cc). Alternative repair pathways have been suggested in the repair of TOP1cc. However, how these pathways work with TDP1, a key repair enzyme that specifically hydrolyze the covalent bond between TOP1 catalytic tyrosine and the 3’-end of DNA and contribute to the repair of TOP1cc is poorly understood. Here, using unbiased whole-genome CRISPR screens and generation of co-deficient cells with TDP1 and other genes, we demonstrate that MUS81 is an important factor that mediates the generation of excess double-strand breaks (DSBs) in TDP1 KO cells. APEX1/2 are synthetic lethal with TDP1. However, deficiency of APEX1/2 does not reduce DSB formation in TDP1 KO cells. Together, our data suggest that TOP1cc can be either resolved directly by TDP1 or be converted into DSBs and repaired further by the Homologous Recombination (HR) pathway. Here the authors find that MUS81 mediates excess DNA double strand break (DSB) generation in TDP1 KO cells after camptothecin treatment. They show that TOP1 cleavage complexes can be either resolved directly by TDP1 or be converted into DSBs and repaired further by the Homologous Recombination pathway.
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