Structural Basis of Single-Nucleotide Polymorphisms in Cytochrome P450 2C9.
Structural Basis of Single-Nucleotide Polymorphisms in Cytochrome P450 2C9.
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DOI：
10.1021/acs.biochem.7b00795
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发表时间：
2017-10-17
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Shah MB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Maekawa K;Adachi M;Matsuzawa Y;Zhang Q;Kuroki R;Saito Y;Shah MB
药物代谢细胞色素P450（CYP）酶的单核苷酸多态性是导致药物不良反应的药物代谢个体间差异的重要因素。尽管它们在临床药物的药物遗传学中具有广泛的特征和重要性，但它们的多态性的结构基础仍然很少。在这里，我们报告的晶体结构的人CYP2C9及其多态性变体，*3（I359L）和 *30（A477T），与抗高血压药物氯沙坦。这些结构显示了氯沙坦在活性位点、进入通道和外周结合位点的独特相互作用和占据。远离活性位点的I359L取代显著改变了活性位点附近的残基侧链和进入通道。而T477取代说明了与Q214的重定向侧链的氢键相互作用。这些结果为降低CYP2C9变体的催化活性提供了结构上的见解，并对理解CYP介导的药物代谢中的遗传多态性具有重要意义。
Single nucleotide polymorphisms in drug metabolizing Cytochrome P450 (CYP) enzymes are important contributors to inter-individual differences in drug metabolism leading to adverse drug reactions. Despite their extensive characterization and importance in pharmacogenetics of clinical drugs, the structural basis of CYP polymorphisms has remained scant. Here we report the crystal structures of human CYP2C9 and its polymorphic variants, *3 (I359L) and *30 (A477T), with an anti-hypertensive drug losartan. The structures show distinct interaction and occupation of losartan in the active site, the access channel and the peripheral binding site. The I359L substitution located far away from the active site remarkably altered the residue sidechains near the active site and the access channel. Whereas the T477 substitution illustrated hydrogen-bonding interaction with the reoriented sidechain of Q214. The results provide structural insights into reduced catalytic activity of the CYP2C9 variants and have important implications for understanding genetic polymorphisms in CYP-mediated drug metabolism.
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影响因子：
4.8
作者：
Schoch, GA;Yano, JK;Johnson, EF
通讯作者：
Johnson, EF
影响因子：
3.4
作者：
Goldstein, JA
通讯作者：
Goldstein, JA
影响因子：
2.9
作者：
Locuson, CW;Rock, DA;Jones, JP
通讯作者：
Jones, JP
影响因子：
4
作者：
de Leon, Jose;Susce, Margaret T.;Murray-Carmichael, Elaina
通讯作者：
Murray-Carmichael, Elaina
DOI：
10.1073/pnas.0603236103
发表时间：
2006-09-12
影响因子：
11.1
作者：
Ekroos, Marika;Sjogren, Tove
通讯作者：
Sjogren, Tove