Polyethylene glycol binding alters human telomere G-quadruplex structure by conformational selection.
Polyethylene glycol binding alters human telomere G-quadruplex structure by conformational selection.
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DOI：
10.1093/nar/gkt440
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发表时间：
2013-09
影响因子：
14.9
通讯作者：
Chaires JB
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Buscaglia R;Miller MC;Dean WL;Gray RD;Lane AN;Trent JO;Chaires JB
聚乙二醇 (PEG) 广泛用于扰乱核酸的构象，包括 G-四链体。 PEG 改变 G-四链体构象的机制尚不清楚。我们在此描述旨在确定 PEG 和其他共溶质如何影响人类端粒四链体构象的研究。使用乙腈和乙二醇进行的渗透胁迫研究表明，“混合”构象向全平行“螺旋桨”构象的转化伴随着每个四链体释放约 17 个水分子，并且在纯水溶液中在能量上是不利的。沉降速度实验表明，螺旋桨形式在流体动力学上比混合形式大，排除了 PEG 转化的拥挤机制。 PEG 不会充分改变水分活度，从而通过渗透压扰乱四联体水合作用。 PEG 滴定实验与构象选择机制最一致，其中 PEG 与螺旋桨构象的结合更牢固，并且结合与形式之间的构象转变耦合。分子动力学模拟表明，PEG 与螺旋桨形式的结合在空间上是可行的，并且在能量上是有利的。我们得出的结论是，PEG 不会通过拥挤起作用，并且不能很好地模拟核内环境，从而使生理相关的四链体构象的问题保持开放。
Polyethylene glycols (PEGs) are widely used to perturb the conformations of nucleic acids, including G-quadruplexes. The mechanism by which PEG alters G-quadruplex conformation is poorly understood. We describe here studies designed to determine how PEG and other co-solutes affect the conformation of the human telomeric quadruplex. Osmotic stress studies using acetonitrile and ethylene glycol show that conversion of the ‘hybrid’ conformation to an all-parallel ‘propeller’ conformation is accompanied by the release of about 17 water molecules per quadruplex and is energetically unfavorable in pure aqueous solutions. Sedimentation velocity experiments show that the propeller form is hydrodynamically larger than hybrid forms, ruling out a crowding mechanism for the conversion by PEG. PEGs do not alter water activity sufficiently to perturb quadruplex hydration by osmotic stress. PEG titration experiments are most consistent with a conformational selection mechanism in which PEG binds more strongly to the propeller conformation, and binding is coupled to the conformational transition between forms. Molecular dynamics simulations show that PEG binding to the propeller form is sterically feasible and energetically favorable. We conclude that PEG does not act by crowding and is a poor mimic of the intranuclear environment, keeping open the question of the physiologically relevant quadruplex conformation.
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