A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases.
A small-molecule inhibitor of the NLRP3 inflammasome for the treatment of inflammatory diseases.
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DOI：
10.1038/nm.3806
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发表时间：
2015-03
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
O'Neill, Luke A. J.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Coll, Rebecca C.;Robertson, Avril A. B.;Chae, Jae Jin;Higgins, Sarah C.;Munoz-Planillo, Raul;Inserra, Marco C.;Vetter, Irina;Dungan, Lara S.;Monks, Brian G.;Stutz, Andrea;Croker, Daniel E.;Butler, Mark S.;Haneklaus, Moritz;Sutton, Caroline E.;Nunez, Gabriel;Latz, Eicke;Kastner, Daniel L.;Mills, Kingston H. G.;Masters, Seth L.;Schroder, Kate;Cooper, Matthew A.;O'Neill, Luke A. J.
NLRP3炎症小体是炎症过程的一个组成部分，其异常激活在遗传性疾病（如crypyrin相关周期性综合征（CAPS））和复杂疾病（如多发性硬化症、2型糖尿病和动脉粥样硬化）中具有致病性。我们描述了MCC950的发展，MCC950是一种有效的，选择性的NLRP3小分子抑制剂。MCC950在纳摩尔浓度下阻断典型和非典型NLRP3的激活。MCC950特异性抑制NLRP3，但不抑制AIM2、NLRC4或NLRP1的激活。MCC950降低体内白细胞介素-1p （IL-1β）的产生，减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的严重程度，EAE是多发性硬化症的一种疾病模型。此外，MCC950治疗在CAPS小鼠模型中挽救了新生儿死亡率，并且在mucle - wells综合征个体的离体样本中具有活性。因此，MCC950是NLRP3相关综合征（包括自身炎症和自身免疫性疾病）的潜在治疗药物，也是进一步研究NLRP3炎性体在人类健康和疾病中的作用的工具。
The NLRP3 inflammasome is a component of the inflammatory process and its aberrant activation is pathogenic in inherited disorders such as the cryopyrin associated periodic syndromes (CAPS) and complex diseases such as multiple sclerosis, type 2 diabetes and atherosclerosis. We describe the development of MCC950, a potent, selective, small molecule inhibitor of NLRP3. MCC950 blocks canonical and non-canonical NLRP3 activation at nanomolar concentrations. MCC950 specifically inhibits NLRP3 but not AIM2, NLRC4 or NLRP1 activation. MCC950 reduces Interleukin-1p (IL-1β) production in vivo and attenuates the severity of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a disease model of multiple sclerosis. Furthermore, MCC950 treatment rescues neonatal lethality in a mouse model of CAPS and is active in ex vivo samples from individuals with Muckle-Wells syndrome. MCC950 is thus a potential therapeutic for NLRP3-associated syndromes, including autoinflammatory and autoimmune diseases, and a tool for the further study of the NLRP3 inflammasome in human health and disease.
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影响因子：
30.5
作者：
Buerckstuemmer, Tilmann;Baumann, Christoph;Superti-Furga, Giulio
通讯作者：
Superti-Furga, Giulio
影响因子：
30.5
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.4049/jimmunol.1202737
发表时间：
2013-01-01
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
He Y;Franchi L;Núñez G
通讯作者：
Núñez G
影响因子：
7.8
作者：
Dinarello CA;van der Meer JW
通讯作者：
van der Meer JW
DOI：
10.1073/pnas.1111101108
发表时间：
2011-09-06
影响因子：
11.1
作者：
Jin, Chengcheng;Frayssinet, Patrick;Flavell, Richard A.
通讯作者：
Flavell, Richard A.