The E3 ligase Itch and deubiquitinase Cyld act together to regulate Tak1 and inflammation.
The E3 ligase Itch and deubiquitinase Cyld act together to regulate Tak1 and inflammation.
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DOI：
10.1038/ni.2157
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发表时间：
2011-11-06
影响因子：
30.5
通讯作者：
Venuprasad, K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ahmed, Neesar;Zeng, Minghui;Sinha, Indrajit;Polin, Lisa;Wei, Wei-Zen;Rathinam, Chozhavendan;Flavell, Richard;Massoumi, Ramin;Venuprasad, K.
慢性炎症与肿瘤进展密切相关，但其潜在机制仍然难以捉摸。在这里，我们证明 E3 连接酶 Itch 和去泛素酶 Cyld 通过“WW-PPXY”基序相互作用形成复合物。 Itch-Cyld 复合物依次裂解 K63 连接的泛素链并催化 K48 连接的激酶 Tak1 泛素化，从而终止炎症性肿瘤坏死因子信号传导。重建野生型 Cyld 而不是突变型 Cyld (Y485A)（不能与 Itch 相关），可阻断 Cyld−/− 骨髓源性巨噬细胞持续 Tak1 激活和促炎细胞因子的产生。瘙痒或 Cyld 缺陷导致肿瘤相关巨噬细胞长期产生促肿瘤细胞因子和肺癌的侵袭性生长。因此，我们发现了先天炎症细胞中 Itch-Cyld 介导的调节机制。
Chronic inflammation has been strongly associated with tumor progression, but the underlying mechanisms remain elusive. Here we demonstrate that E3 ligase Itch and deubiquitinase Cyld form a complex via the interaction through ‘WW-PPXY’ motifs. The Itch-Cyld complex sequentially cleaved K63-linked ubiquitin chains and catalyzed K48-linked ubiquitination on the kinase Tak1 to terminate inflammatory tumor necrosis factor signaling. Reconstitution of wild-type Cyld but not mutant Cyld(Y485A), which cannot associate with Itch, blocked the sustained Tak1 activation and proinflammatory cytokine production by Cyld−/− bone marrow-derived macrophages. Itch or Cyld deficiency resulted in chronic production of tumor-promoting cytokines by the tumor-associated macrophages and aggressive growth of lung carcinoma. Thus, we have uncovered an Itch-Cyld mediated regulatory mechanism in innate inflammatory cells.
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影响因子：
64.8
作者：
Brummelkamp, TR;Nijman, SMB;Bernards, R
通讯作者：
Bernards, R
DOI：
10.1097/jto.0b013e3181915052
发表时间：
2009-01
期刊：
Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer
影响因子：
--
作者：
Davies AM;Chansky K;Lara PN Jr;Gumerlock PH;Crowley J;Albain KS;Vogel SJ;Gandara DR;Southwest Oncology Group
通讯作者：
Southwest Oncology Group
影响因子：
30.5
作者：
Heissmeyer, V;Macián, F;Rao, A
通讯作者：
Rao, A
影响因子：
4.8
作者：
Ninomiya-Tsuji, J;Kajino, T;Matsumoto, K
通讯作者：
Matsumoto, K
影响因子：
64.8
作者：
Kovalenko, A;Chable-Bessia, C;Courtois, G
通讯作者：
Courtois, G