Optimization of 8-Hydroxyquinolines as Inhibitors of Catechol O-Methyltransferase.
Optimization of 8-Hydroxyquinolines as Inhibitors of Catechol O-Methyltransferase.
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优化8-羟基喹啉作为儿茶酚O-甲基转移酶的抑制剂。
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.8b01126
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发表时间：
2018-11-08
影响因子：
7.3
通讯作者：
Barrow JC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Buchler I;Akuma D;Au V;Carr G;de León P;DePasquale M;Ernst G;Huang Y;Kimos M;Kolobova A;Poslusney M;Wei H;Swinnen D;Montel F;Moureau F;Jigorel E;Schulze MED;Wood M;Barrow JC
一系列8-羟基喹啉类化合物被鉴定为儿茶酚O-甲基转移酶（COMT）的有效抑制剂，对该酶的膜结合形式具有选择性。在喹啉的7-位的小取代基被发现增加代谢稳定性而不牺牲效力。鉴定了具有良好药代动力学和脑渗透性的化合物，并证明了脑中多巴胺代谢物的体内调节。化合物21在S-COMT活性位点中的X射线共晶结构显示活性位点镁的螯合作用类似于基于儿茶酚的抑制剂。这些化合物应证明可用于治疗与受损的皮质多巴胺信号传导相关的许多神经和精神疾病。
A series of 8-hydroxy quinolines were identified as potent inhibitors of catechol O-methyltransferase (COMT) with selectivity for the membrane-bound form of the enzyme. Small substituents at the 7-position of the quinoline were found to increase metabolic stability without sacrificing potency. Compounds with good pharmacokinetics and brain penetration were identified and demonstrated in vivo modulation of dopamine metabolites in the brain. An X-ray co-crystal structure of compound 21 in the S-COMT active site shows chelation of the active site magnesium similar to catechol-based inhibitors. These compounds should prove useful for treatment of many neurological and psychiatric conditions associated with compromised cortical dopamine signaling.
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DOI：
10.1107/s0907444905036693
发表时间：
2006-01-01
影响因子：
2.2
作者：
Evans, P
通讯作者：
Evans, P
影响因子：
1.8
作者：
Mase, Toshiaki;Itoh, Takahiro
通讯作者：
Itoh, Takahiro
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH
影响因子：
56.9
作者：
AXELROD, J
通讯作者：
AXELROD, J
DOI：
10.1107/s0907444909042073
发表时间：
2010-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Chen VB;Arendall WB 3rd;Headd JJ;Keedy DA;Immormino RM;Kapral GJ;Murray LW;Richardson JS;Richardson DC
通讯作者：
Richardson DC