WEE1 kinase is a therapeutic vulnerability in CIC-DUX4 undifferentiated sarcoma.
WEE1 kinase is a therapeutic vulnerability in CIC-DUX4 undifferentiated sarcoma.
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DOI：
10.1172/jci.insight.152293
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发表时间：
2022-03-22
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Okimoto RA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ponce RKM;Thomas NJ;Bui NQ;Kondo T;Okimoto RA
CIC-DUX4 重排定义了未分化肉瘤的侵袭性和化疗不敏感子集。 CIC-DUX4 融合通过细胞周期和 DNA 复制基因的直接转录上调来驱动肿瘤发生。值得注意的是，CIC-DUX4 介导的 CCNE1 上调会损害 G1/S 转变，从而赋予对 G2/M 细胞周期检查点的依赖。通过使用患者来源的标本进行综合转录和激酶活性筛选，我们现在表明 CIC-DUX4 肉瘤依赖于 G2/M 检查点调节器 WEE1 作为适应性生存机制的一部分。具体来说，CIC-DUX4 肉瘤依赖于 WEE1 活性来限制 DNA 损伤和计划外的有丝分裂进入。因此，体外和体内的遗传或药理学 WEE1 抑制导致患者来源的 CIC-DUX4 肉瘤快速诱导 DNA 损伤相关的细胞凋亡。因此，我们确定 WEE1 是 CIC-DUX4 肉瘤治疗干预的目标靶点。
CIC-DUX4 rearrangements define an aggressive and chemotherapy-insensitive subset of undifferentiated sarcomas. The CIC-DUX4 fusion drives oncogenesis through direct transcriptional upregulation of cell cycle and DNA replication genes. Notably, CIC-DUX4–mediated CCNE1 upregulation compromises the G1/S transition to confer a dependence on the G2/M cell cycle checkpoint. Through an integrative transcriptional and kinase activity screen using patient-derived specimens, we now show that CIC-DUX4 sarcomas depend on the G2/M checkpoint regulator WEE1 as part of an adaptive survival mechanism. Specifically, CIC-DUX4 sarcomas depended on WEE1 activity to limit DNA damage and unscheduled mitotic entry. Consequently, genetic or pharmacologic WEE1 inhibition in vitro and in vivo led to rapid DNA damage–associated apoptotic induction of patient-derived CIC-DUX4 sarcomas. Thus, we identified WEE1 as a vulnerability targetable by therapeutic intervention in CIC-DUX4 sarcomas.
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DOI：
10.1080/15384101.2017.1288322
发表时间：
2017-04-03
期刊：
Cell cycle (Georgetown, Tex.)
影响因子：
--
作者：
Fragkos M;Naim V
通讯作者：
Naim V
DOI：
10.1083/jcb.201212058
发表时间：
2013-03-18
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Neelsen KJ;Zanini IM;Herrador R;Lopes M
通讯作者：
Lopes M
影响因子：
51.1
作者：
Blay, Jean-Yves;Coindre, Jean-Michel;Ray-Coquard, Isabelle
通讯作者：
Ray-Coquard, Isabelle
影响因子：
5.7
作者：
Guertin, Amy D.;Li, Jing;Shumway, Stuart D.
通讯作者：
Shumway, Stuart D.
影响因子：
168.9
作者：
Lheureux, Stephanie;Cristea, Mihaela C.;Oza, Amit M.
通讯作者：
Oza, Amit M.