Single Heteroatom Substitutions in the Efavirenz Oxazinone Ring Impact Metabolism by CYP2B6.
Single Heteroatom Substitutions in the Efavirenz Oxazinone Ring Impact Metabolism by CYP2B6.
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efavirenz恶酮环中的单个杂原子取代影响CYP2B6的代谢。
DOI：
10.1002/cmdc.201600519
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发表时间：
2016-12-06
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
Bumpus, Namandj N.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cox, Philip M.;Bumpus, Namandj N.
此前，我们观察到恶嗪酮环对于CYP2B6对依非韦伦（(4S)-6-Chloro-4-(2-环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并恶嗪-2-one）（一种用于治疗HIV的CYP2B6底物）的活性很重要。在这里，为了进一步了解依非韦伦使其成为 CYP2B6 底物的结构特征，我们测试了恶嗪酮环中每个杂原子的重要性。我们组装了五个类似物的小组：6-Chloro-4-(2-环丙基乙炔基)-1,4-二氢-2-甲基-4-(三氟甲基)-2H-3,1-苯并恶嗪(1)、(4S)-6-Chloro-4-[(1E)-2-环丙基乙烯基]-3,4-二氢-4-(三氟甲基)-,2(1H)-喹唑啉酮(2)、(4S)-6-氯-4-(2-环丙基乙炔基)-3，4-二氢-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(3)、6-氯-4-(环丙基乙炔基)-3，4-二氢-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹啉酮(4)，和6-氯-4-(环丙基乙炔基)-4-(三氟甲基)-4H-苯并[d][1,3]二恶英-2-酮(5)。使用人肝微粒体、个体 P450 以及质谱或紫外吸光度检测来研究 1-5 的代谢。 CYP2B6 代谢 1-5 的稳态分析显示 KM 值与依非韦伦观察到的差异为 0.3 至 3.9 倍（KM 为 3.6 ± 1.7 μM）。 1 的代谢观察到最低 KM 值约为 1 μM，而 4 的代谢发现最大 KM，14 ± 6.4 μM。我们的工作表明，恶嗪酮环中杂原子变化的类似物仍然是 CYP2B6 底物，尽管 KM 的变化表明底物结合发生了改变。评估了一组恶嗪酮环中具有单个杂原子变化的依法韦仑类似物被人细胞色素 P450 2B6 (CYP2B6) 代谢的能力。尽管仍然发现每个类似物都是 CYP2B6 的底物，但与 CYP2B6 产物形成相关的 KM 值被确定与依非韦伦有很大不同。
Previously, we observed that the oxazinone ring is important for CYP2B6 activity toward efavirenz ((4S)-6-Chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazin-2-one), a CYP2B6 substrate used to treat HIV. Here, to further understand the structural characteristics of efavirenz that render it a CYP2B6 substrate, we test the importance of each heteroatom of the oxazinone ring. We assembled a panel of five analogues: 6-Chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-1,4-dihydro-2-methyl-4-(trifluoromethyl)-2H-3,1-benzoxazine (1), (4S)-6-Chloro-4-[(1E)-2-cyclopropylethenyl]-3,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-,2(1H)-quinazolinone (2), (4S)-6-Chloro-4-(2-cyclopropylethynyl)-3,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2(1H)-quinazolinone (3), 6-Chloro-4-(cyclopropylethynyl)-3,4-dihydro-4-(trifluoromethyl)-2(1H)-quinolinone (4), and 6-Chloro-4-(cyclopropylethynyl)-4-(trifluoromethyl)-4H-benzo[d][1,3]dioxin-2-one (5). Metabolism of 1–5 was investigated using human liver microsomes, individual P450s, and mass spectrometry or UV absorbance detection. Steady-state analysis of CYP2B6 metabolism of 1–5 showed KM values ranging from 0.3 to 3.9 fold different than observed for efavirenz (KM of 3.6 ± 1.7 μM). The lowest KM values approximating 1 μM, were observed for metabolism of 1, while the largest KM, 14 ± 6.4 μM, was found for 4. Our work reveals that analogues with heteroatom changes in the oxazinone ring are still CYP2B6 substrates, though the changes KM suggest altered substrate binding. A panel of efavirenz analogues with single heteroatom changes in the oxazinone ring were assessed for their ability to be metabolized by human cytochrome P450 2B6 (CYP2B6). Though each analogue was still found to be a substrate for CYP2B6, KM values associated with product formation by CYP2B6 were determined to be quite different from efavirenz.
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影响因子：
8.8
作者：
Kharasch ED;Regina KJ;Blood J;Friedel C
通讯作者：
Friedel C
Efavirenz在HIV感染的治疗中。
影响因子：
4.3
作者：
Rakhmanina NY;van den Anker JN
通讯作者：
van den Anker JN
DOI：
10.1124/jpet.111.183111
发表时间：
2011-09-01
影响因子：
3.5
作者：
Zhang, Haoming;Sridar, Chitra;Hollenberg, Paul F.
通讯作者：
Hollenberg, Paul F.
影响因子：
20.3
作者：
Johnson, Gillian G.;Lin, Ke;Pettitt, Andrew R.
通讯作者：
Pettitt, Andrew R.
影响因子：
1.8
作者：
Lewis, DFV;Lake, BG;Dickins, M
通讯作者：
Dickins, M