Structural Flexibility of an Inhibitor Overcomes Drug Resistance Mutations in Staphylococcus aureus FtsZ.
Structural Flexibility of an Inhibitor Overcomes Drug Resistance Mutations in Staphylococcus aureus FtsZ.
复制标题
DOI：
10.1021/acschembio.7b00323
复制
发表时间：
2017-07-21
影响因子：
4
通讯作者：
Matsumura H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fujita J;Maeda Y;Mizohata E;Inoue T;Kaul M;Parhi AK;LaVoie EJ;Pilch DS;Matsumura H
在对抗抗生素耐药性的努力中，必需细菌蛋白FtsZ的抑制剂已成为一类具有临床潜力的有前途的新化合物。一种这样的FtsZ抑制剂（TXA707）与针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的临床分离株的有效活性相关，所述临床分离株对当前标准护理抗生素具有耐药性。然而，S.已经观察到赋予对TXA707的抗性的金黄色葡萄球菌FtsZ（SaFtsZ），其中Gly196和Gly193残基中的突变是最普遍的。在这里，我们描述了FtsZ抑制剂，TXA6101，它保留了对MRSA的活性，表达G196S或G193D突变FtsZ的结构研究。我们呈现了与野生型SaFtsZ和G196S突变体SaFtsZ复合的TXA6101的晶体结构，以及与野生型SaFtsZ复合的TXA707的晶体结构。三种结构的比较揭示了TXA6101和TXA707的差异靶向能力的分子基础。TXA6101相对于TXA707更大的结构灵活性使TXA6101能够避免与Ser 196和Asp193的空间冲突。我们的结构还表明，TXA6101的结合诱导以前未观察到的结合口袋中的SaFtsZ残基的构象重排。总的来说，这项工作中报道的结构揭示了克服SaFtsZ耐药突变的关键因素，并为设计具有增强的抗菌效力和降低对突变抗性的敏感性的FtsZ抑制剂提供了结构基础。
In the effort to combat antibiotic resistance, inhibitors of the essential bacterial protein FtsZ have emerged as a promising new class of compounds with clinical potential. One such FtsZ inhibitor (TXA707) is associated with potent activity against clinical isolates of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) that are resistant to current standard-of-care antibiotics. However, mutations in S. aureus FtsZ (SaFtsZ) that confer resistance to TXA707 have been observed, with mutations in the Gly196 and Gly193 residues being among the most prevalent. Here, we describe structural studies of an FtsZ inhibitor, TXA6101, which retains activity against MRSA that express either G196S or G193D mutant FtsZ. We present the crystal structures of TXA6101 in complex with both wildtype SaFtsZ and G196S mutant SaFtsZ, as well the crystal structure of TXA707 in complex with wildtype SaFtsZ. Comparison of the three structures reveals a molecular basis for the differential targeting abilities of TXA6101 and TXA707. The greater structural flexibility of TXA6101 relative to TXA707 enables TXA6101 to avoid steric clash with Ser196 and Asp193. Our structures also demonstrate that the binding of TXA6101 induces previously unobserved conformational rearrangements of SaFtsZ residues in the binding pocket. In the aggregate, the structures reported in this work reveal key factors for overcoming drug resistance mutations in SaFtsZ, and offer a structural basis for the design of FtsZ inhibitors with enhanced antibacterial potency and a reduced susceptibility to mutational resistance.
登录
查看更多内容
影响因子：
5.8
作者：
Kaul, Malvika;Mark, Lilly;Pilch, Daniel S.
通讯作者：
Pilch, Daniel S.
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
4.9
作者：
Kaul, Malvika;Mark, Lilly;Pilch, Daniel S.
通讯作者：
Pilch, Daniel S.
影响因子：
56.9
作者：
Haydon, David J.;Stokes, Neil R.;Czaplewski, Lloyd G.
通讯作者：
Czaplewski, Lloyd G.
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH