Proteogenomics of non-small cell lung cancer reveals molecular subtypes associated with specific therapeutic targets and immune evasion mechanisms.
Proteogenomics of non-small cell lung cancer reveals molecular subtypes associated with specific therapeutic targets and immune evasion mechanisms.
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非小细胞肺癌的蛋白质基因组学研究揭示了与特定治疗靶点及免疫逃逸机制相关的分子亚型。
DOI：
10.1038/s43018-021-00259-9
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发表时间：
2021-11
期刊：
影响因子：
22.7
通讯作者：
Orre LM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lehtiö J;Arslan T;Siavelis I;Pan Y;Socciarelli F;Berkovska O;Umer HM;Mermelekas G;Pirmoradian M;Jönsson M;Brunnström H;Brustugun OT;Purohit KP;Cunningham R;Foroughi Asl H;Isaksson S;Arbajian E;Aine M;Karlsson A;Kotevska M;Gram Hansen C;Drageset Haakensen V;Helland Å;Tamborero D;Johansson HJ;Branca RM;Planck M;Staaf J;Orre LM
尽管肺癌治疗取得了重大进展，但长期生存仍然罕见，对分子表型的更深入了解将有助于识别特定的癌症依赖性和免疫逃避机制。在这里，我们进行了深入的质谱（MS）为基础的蛋白基因组学分析的141个肿瘤代表所有主要组织学的非小细胞肺癌（NSCLC）。我们鉴定了六种不同的蛋白质组亚型，它们在免疫细胞组成和免疫检查点的亚型特异性表达方面具有显著差异。出乎意料的是，在免疫冷亚型中，高新抗原负荷与全局低甲基化和映射到基因组区域的复杂新抗原有关，例如内源性逆转录病毒元件和内含子。此外，我们通过STK11突变依赖性HNF1A激活和FGL1表达将免疫逃避与LAG3联系起来。最后，我们开发了一种数据独立的基于MS的NSCLC亚型分类方法，在208例NSCLC病例的独立队列中对其进行了验证，并通过分析84例晚期NSCLC活检样本的额外队列证明了其临床实用性。
Despite major advancements in lung cancer treatment, long-term survival is still rare, and a deeper understanding of molecular phenotypes would allow the identification of specific cancer dependencies and immune evasion mechanisms. Here we performed in-depth mass spectrometry (MS)-based proteogenomic analysis of 141 tumors representing all major histologies of non-small cell lung cancer (NSCLC). We identified six distinct proteome subtypes with striking differences in immune cell composition and subtype-specific expression of immune checkpoints. Unexpectedly, high neoantigen burden was linked to global hypomethylation and complex neoantigens mapped to genomic regions, such as endogenous retroviral elements and introns, in immune-cold subtypes. Further, we linked immune evasion with LAG3 via STK11 mutation-dependent HNF1A activation and FGL1 expression. Finally, we develop a data-independent acquisition MS-based NSCLC subtype classification method, validate it in an independent cohort of 208 NSCLC cases and demonstrate its clinical utility by analyzing an additional cohort of 84 late-stage NSCLC biopsy samples.
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影响因子：
14.9
作者：
Almeida LG;Sakabe NJ;deOliveira AR;Silva MC;Mundstein AS;Cohen T;Chen YT;Chua R;Gurung S;Gnjatic S;Jungbluth AA;Caballero OL;Bairoch A;Kiesler E;White SL;Simpson AJ;Old LJ;Camargo AA;Vasconcelos AT
通讯作者：
Vasconcelos AT
影响因子：
64.5
作者：
Gillette, Michael A.;Satpathy, Shankha;Carr, Steven A.
通讯作者：
Carr, Steven A.
影响因子：
15.8
作者：
Azuma T;Zhu G;Xu H;Rietz AC;Drake CG;Matteson EL;Chen L
通讯作者：
Chen L
影响因子：
64.8
作者：
Cabrita, Rita;Lauss, Martin;Jonsson, Goran
通讯作者：
Jonsson, Goran
影响因子：
64.5
作者：
Helwak A;Kudla G;Dudnakova T;Tollervey D
通讯作者：
Tollervey D