A dynamic model of HIV integrase inhibition and drug resistance.
A dynamic model of HIV integrase inhibition and drug resistance.
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DOI：
10.1016/j.jmb.2010.01.033
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发表时间：
2010-03-26
影响因子：
5.6
通讯作者：
Olson AJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Perryman AL;Forli S;Morris GM;Burt C;Cheng Y;Palmer MJ;Whitby K;McCammon JA;Phillips C;Olson AJ
人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）整合酶是病毒编码的复制所必需的三种酶之一，因此，作为治疗HIV-1感染个体的药物靶点是合理的选择。2007年，雷特格韦成为第一个被批准用于治疗HIV感染患者的整合酶抑制剂，这距离第一个蛋白酶抑制剂（沙奎那韦，霍夫曼La-Roche，1995）的批准已经过去了十多年，距离第一个逆转录酶抑制剂（逆转录病毒，Glaxo Smithkline，1987）的批准已经过去了二十年。临床上有效的HIV-1整合酶抑制剂进展缓慢，至少部分归因于对这种关键病毒蛋白的结构理解不足。在这里，我们描述了一个受约束的分子动力学协议，产生一个更准确的模型，这个药物靶点的活性部位的发展。该模型提供了一个先进的先前描述的模型，因为它确保了催化DDE基序，使正确的，单齿，与两个活性位点镁离子的相互作用。应用于该配位状态的动态约束创建具有用于金属离子络合物的正确溶剂化球的模型，并突出可用于金属结合配体的配位位点。应用适当的动态灵活性的核心域允许包括多个构象状态在随后的对接研究。这些模型使我们能够（1）探索关键耐药突变对HIV整合酶的动态灵活性和构象偏好的影响，以及（2）在野生型和G140 S/Q148 H耐药酶的这些动态模型背景下研究雷特格韦结合。
Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) integrase is one of three virally encoded enzymes essential for replication and, therefore, a rational choice as a drug target for the treatment of HIV-1 infected individuals. In 2007 raltegravir became the first integrase inhibitor approved for use in the treatment of HIV infected patients, more than a decade since the approval of the first protease inhibitor (saquinavir, Hoffman La-Roche, 1995) and two decades since the approval of the first reverse transcriptase inhibitor (retrovir, Glaxo Smithkline, 1987). The slow progress towards a clinically effective HIV-1 integrase inhibitor can at least in part be attributed to a poor structural understanding of this key viral protein. Here we describe the development of a restrained molecular dynamics protocol that produces a more accurate model of the active site of this drug target. This model provides an advance on previously described models as it ensures that the catalytic DDE motif makes correct, monodentate, interactions with the two active site magnesium ions. Dynamic restraints applied to this coordination state create models with the correct solvation sphere for the metal ion complex and highlight the coordination sites available for metal binding ligands. Applying appropriate dynamic flexibility to the core domain allowed the inclusion of multiple conformational states in subsequent docking studies. These models have allowed us to (1) explore the effects of key drug resistance mutations on the dynamic flexibility and conformational preferences of HIV integrase and to (2) study raltegravir binding in the context of these dynamic models of both wild type and the G140S/Q148H drug resistant enzyme.
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影响因子：
2.9
作者：
Greenwald, J;Le, V;Choe, S
通讯作者：
Choe, S
DOI：
10.1073/pnas.96.23.13040
发表时间：
1999-11-09
影响因子：
11.1
作者：
Goldgur, Y;Craigie, R;Davies, DR
通讯作者：
Davies, DR
影响因子：
1.3
作者：
Eastwood, MP;Hardin, C;Wolynes, PG
通讯作者：
Wolynes, PG
影响因子：
4.4
作者：
ESSMANN, U;PERERA, L;PEDERSEN, LG
通讯作者：
PEDERSEN, LG
影响因子：
2.1
作者：
GASTEIGER, J;MARSILI, M
通讯作者：
MARSILI, M