A brain-penetrant microtubule-targeting agent that disrupts hallmarks of glioma tumorigenesis.
A brain-penetrant microtubule-targeting agent that disrupts hallmarks of glioma tumorigenesis.
复制标题
DOI：
10.1093/noajnl/vdaa165
复制
发表时间：
2021-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Stella N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Horne EA;Diaz P;Cimino PJ;Jung E;Xu C;Hamel E;Wagenbach M;Kumasaka D;Wageling NB;Azorín DD;Winkler F;Wordeman LG;Holland EC;Stella N
胶质瘤对微管靶向药物敏感，但大多数微管靶向药物不能穿过血脑屏障。为了解决这一限制，我们开发了新的化学实体ST-401，一种脑渗透剂MTA。ST-401的合成。MT组装和动力学的测量。培养中患者源性（PD）胶质瘤的细胞增殖和活力。使用免疫荧光分析和基于机器学习的工作流程测量肿瘤微管（TM）参数。小鼠中的药代动力学（PK）和实验毒性。在RCAS/tv-a PDGFFB驱动的神经胶质瘤（PDGFB-glioma）小鼠模型中的体内抗肿瘤活性。我们发现ST-401通过温和和可逆地减少微管（MT）组装，触发有丝分裂延迟和间期细胞死亡，破坏微管（MT）功能。ST-401抑制TM的形成，富含MT的结构将神经胶质瘤连接到促进对DNA损伤的抵抗力的网络。ST-401在小鼠中的PK分析显示脑渗透达到抗肿瘤浓度，并且ST-401在异种移植侧腹肿瘤小鼠模型中的体内测试证明了显著的抗肿瘤活性，并且在小鼠中没有过度毒性。在PDGFB-神经胶质瘤小鼠模型中，ST-401增强了替莫唑胺（TMZ）和放射疗法（RT）的治疗功效。我们的研究确定了对MTA敏感的胶质瘤肿瘤发生的标志，并报告ST-401作为开发脑渗透性MTA的有前途的化学支架。
Glioma is sensitive to microtubule-targeting agents (MTAs), but most MTAs do not cross the blood brain barrier (BBB). To address this limitation, we developed the new chemical entity, ST-401, a brain-penetrant MTA. Synthesis of ST-401. Measures of MT assembly and dynamics. Cell proliferation and viability of patient-derived (PD) glioma in culture. Measure of tumor microtube (TM) parameters using immunofluorescence analysis and machine learning-based workflow. Pharmacokinetics (PK) and experimental toxicity in mice. In vivo antitumor activity in the RCAS/tv-a PDGFB-driven glioma (PDGFB-glioma) mouse model. We discovered that ST-401 disrupts microtubule (MT) function through gentle and reverisible reduction in MT assembly that triggers mitotic delay and cell death in interphase. ST-401 inhibits the formation of TMs, MT-rich structures that connect glioma to a network that promotes resistance to DNA damage. PK analysis of ST-401 in mice shows brain penetration reaching antitumor concentrations, and in vivo testing of ST-401 in a xenograft flank tumor mouse model demonstrates significant antitumor activity and no over toxicity in mice. In the PDGFB-glioma mouse model, ST-401 enhances the therapeutic efficacies of temozolomide (TMZ) and radiation therapy (RT). Our study identifies hallmarks of glioma tumorigenesis that are sensitive to MTAs and reports ST-401 as a promising chemical scaffold to develop brain-penetrant MTAs.
登录
查看更多内容
影响因子：
64.5
作者：
Leder K;Pitter K;LaPlant Q;Hambardzumyan D;Ross BD;Chan TA;Holland EC;Michor F
通讯作者：
Michor F
影响因子：
3.5
作者：
Oehler, Christoph;Frei, Karl;Hofer, Silvia
通讯作者：
Hofer, Silvia
影响因子：
3.3
作者：
Mitchison TJ
通讯作者：
Mitchison TJ
影响因子：
4
作者：
Markowitz D;Ha G;Ruggieri R;Symons M
通讯作者：
Symons M
影响因子：
10.5
作者：
Holland, EC;Hively, WP;Varmus, HE
通讯作者：
Varmus, HE