Ligandability of E3 Ligases for Targeted Protein Degradation Applications.
Ligandability of E3 Ligases for Targeted Protein Degradation Applications.
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DOI：
10.1021/acs.biochem.1c00464
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发表时间：
2023-02-07
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Nomura DK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Belcher BP;Ward CC;Nomura DK
使用蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）和分子胶降解剂的靶向蛋白质降解（TPD）已经作为用于从细胞中消除致病蛋白质的强大治疗模式而出现。PROTAC和分子胶降解剂分别采用异双功能或单价小分子来化学诱导靶蛋白与E3泛素连接酶的接近，以通过蛋白酶体泛素化和降解特定蛋白。虽然TPD是用于扩展可药物化蛋白质组的有吸引力的治疗策略，但是在由人类基因组编码的>600种E3连接酶中，仅相对少量的E3连接酶已被小分子用于TPD应用。在这里，我们回顾了现有的E3连接酶，迄今已成功地利用TPD和讨论化学蛋白质组学启用共价筛选策略，发现新的E3连接酶招聘。我们还提供了一个化学蛋白质组学地图的反应性半胱氨酸内的数百个E3连接酶，这可能代表潜在的ligandable网站，可以通过查询来发现额外的E3连接酶招聘。
Targeted protein degradation (TPD) using Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) and molecular glue degraders has arisen as a powerful therapeutic modality for eliminating disease-causing proteins from cells. PROTACs and molecular glue degraders employ heterobifunctional or monovalent small molecules, respectively, to chemically induce the proximity of target proteins with E3 ubiquitin ligases to ubiquitinate and degrade specific proteins via the proteasome. While TPD is an attractive therapeutic strategy for expanding the druggable proteome, only a relatively small number of E3 ligases out of the >600 E3 ligases encoded by the human genome have been exploited by small molecules for TPD applications. Here, we review the existing E3 ligases that have thus far been successfully exploited for TPD and discuss chemoproteomics-enabled covalent screening strategies for discovering new E3 ligase recruiters. We also provide a chemoproteomic map of reactive cysteines within hundreds of E3 ligases which may represent potential ligandable sites that can be pharmacologically interrogated to uncover additional E3 ligase recruiters.
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