The P-type ATPase transporter ATP7A promotes angiogenesis by limiting autophagic degradation of VEGFR2.
The P-type ATPase transporter ATP7A promotes angiogenesis by limiting autophagic degradation of VEGFR2.
复制标题
P型ATPase转运蛋白ATP7A通过限制VEGFR2的自噬降解来促进血管生成。
DOI：
10.1038/s41467-021-23408-1
复制
发表时间：
2021-05-25
影响因子：
16.6
通讯作者：
Ushio-Fukai M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ash D;Sudhahar V;Youn SW;Okur MN;Das A;O'Bryan JP;McMenamin M;Hou Y;Kaplan JH;Fukai T;Ushio-Fukai M
内皮细胞 (EC) 中的 VEGFR2 (KDR/Flk1) 信号在血管生成中发挥核心作用。 P 型 ATP 酶转运蛋白 ATP7A 调节铜稳态，其在 VEGFR2 信号传导和血管生成中的作用完全未知。在这里，我们描述了铜转运蛋白 ATP7A、自噬和 VEGFR2 降解之间意想不到的串扰。这种铜转运蛋白的功能意义通过诱导性 EC 特异性 ATP7A 缺陷小鼠或 ATP7A 功能障碍 ATP7Amut 小鼠表现出缺血后新血管形成受损的发现得到了证明。在 EC 中，ATP7A 的缺失抑制了 VEGF 诱导的 VEGFR2 信号传导和血管生成反应，部分原因是促进配体诱导的 VEGFR2 蛋白降解。从机制上讲，VEGF 刺激 ATP7A 从跨高尔基体网络易位到质膜，在质膜上与 VEGFR2 结合，从而通过抑制自噬货物/适配器 p62/SQSTM1 与泛素化 VEGFR2 结合来防止自噬介导的溶酶体 VEGFR2 降解。自噬报告基因 CAG-ATP7Amut -RFP-EGFP-LC3 转基因小鼠证实体内 ATP7A 功能障碍导致自噬通量增强。总之，我们的研究揭示了 ATP7A 的一种新功能，可以限制自噬介导的 VEGFR2 降解，从而促进 VEGFR2 信号传导和血管生成，从而恢复灌注恢复和新血管形成。因此，内皮ATP7A被确定为治疗缺血性心血管疾病的潜在治疗靶点。内皮铜转运蛋白 ATP7A 在血管功能和血管生成中的作用在很大程度上仍未被探索。作者在此表明，ATP7A 通过限制自噬介导的 VEGFR2 降解来促进 VEGFR2 信号传导和血管生成，从而增强修复性新血管形成。
VEGFR2 (KDR/Flk1) signaling in endothelial cells (ECs) plays a central role in angiogenesis. The P-type ATPase transporter ATP7A regulates copper homeostasis, and its role in VEGFR2 signaling and angiogenesis is entirely unknown. Here, we describe the unexpected crosstalk between the Copper transporter ATP7A, autophagy, and VEGFR2 degradation. The functional significance of this Copper transporter was demonstrated by the finding that inducible EC-specific ATP7A deficient mice or ATP7A-dysfunctional ATP7Amut mice showed impaired post-ischemic neovascularization. In ECs, loss of ATP7A inhibited VEGF-induced VEGFR2 signaling and angiogenic responses, in part by promoting ligand-induced VEGFR2 protein degradation. Mechanistically, VEGF stimulated ATP7A translocation from the trans-Golgi network to the plasma membrane where it bound to VEGFR2, which prevented autophagy-mediated lysosomal VEGFR2 degradation by inhibiting autophagic cargo/adapter p62/SQSTM1 binding to ubiquitinated VEGFR2. Enhanced autophagy flux due to ATP7A dysfunction in vivo was confirmed by autophagy reporter CAG-ATP7Amut -RFP-EGFP-LC3 transgenic mice. In summary, our study uncovers a novel function of ATP7A to limit autophagy-mediated degradation of VEGFR2, thereby promoting VEGFR2 signaling and angiogenesis, which restores perfusion recovery and neovascularization. Thus, endothelial ATP7A is identified as a potential therapeutic target for treatment of ischemic cardiovascular diseases. The role of endothelial copper transporter ATP7A in vascular function and angiogenesis remains largely unexplored. Here the authors show that ATP7A promotes VEGFR2 signaling and angiogenesis by limiting autophagy-mediated degradation of VEGFR2, which enhances reparative neovascularization.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.7
作者：
Wang Y;Zhu S;Weisman GA;Gitlin JD;Petris MJ
通讯作者：
Petris MJ
影响因子：
9
作者：
Kumar S;Guru SK;Pathania AS;Kumar A;Bhushan S;Malik F
通讯作者：
Malik F
影响因子：
3.2
作者：
Igawa H;Kikuchi A;Misu H;Ishii KA;Kaneko S;Takamura T
通讯作者：
Takamura T
影响因子：
5.5
作者：
Du, Jianhai;Teng, Ru-Jeng;Shi, Yang
通讯作者：
Shi, Yang
影响因子：
4.8
作者：
Heiss, Maximilian;Hellstrom, Mats;Korff, Thomas
通讯作者：
Korff, Thomas