Lapatinib induces autophagic cell death and inhibits growth of human hepatocellular carcinoma.
Lapatinib induces autophagic cell death and inhibits growth of human hepatocellular carcinoma.
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DOI：
10.18632/oncotarget.2045
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发表时间：
2014-07-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Huang HL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen YJ;Chi CW;Su WC;Huang HL
拉帕替尼是一种靶向表皮生长因子受体（EGFR）和Her 2/Neu的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，已被广泛接受用于乳腺癌的治疗。在这项研究中，我们发现拉帕替尼在人肝癌Huh 7，HepG 2和HA 22 T细胞中诱导细胞毒性。对于细胞死亡模式，我们发现拉帕替尼诱导了较高百分比的死亡细胞和较低百分比的亚二倍体细胞，表明拉帕替尼处理的肝癌细胞中存在非凋亡性细胞死亡。此外，拉帕替尼诱导的肝癌细胞中的自噬通过检测自噬LC 3-II转换、自噬相关蛋白的上调和通过免疫印迹的p62的下调来证实。自噬性细胞死亡通过间断的LC 3模式的图像、较高百分比的吖啶橙子阳性细胞以及自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤或氯喹对细胞死亡的部分拯救来证明。我们还发现大量的空泡拉帕替尼治疗的肝癌细胞通过电子显微镜。此外，敲低的自噬相关蛋白的shRNA将肝癌细胞从拉帕替尼诱导的生长抑制中拯救出来。我们还证明了拉帕替尼在体内的肿瘤发生减少。总之，拉帕替尼诱导自噬性细胞死亡和人肝癌细胞的生长。我们的研究通过使用拉帕替尼作为肝癌的治疗提供了潜在的癌症治疗。
Lapatinib, an orally adminstered small-molecule tyrosine kinase inhibitor targeting epidermal growth factor receptors (EGFR) and Her2/Neu, has been widely accepted in the treatment of breast cancer. In this study, we found that lapatinib induced cytotoxicity in human hepatoma Huh7, HepG2 and HA22T cells. For the mode of cell death, we found lapatinib induced a higher percent of dead cells and a lower percent of hypodiploid cells, suggesting non-apoptotic cell death in lapatinib-treated hepatoma cells. Moreover, lapatinib-induced autophagy in hepatoma cells was confirmed by the detection of autophagic LC3-II conversion, the up-regulation of autophagy-related proteins, and the down-regulation of p62 by immunoblotting. Autophagic cell death was demonstrated by images of punctuated LC3 patterns, a higher percent of acridine orange positive cells, as well as a partial rescue of cell death by autophagy inhibitor 3-methyladenine or chloroquine. We also found massive vacuoles in lapatinib-treated hepatoma cells by electronic microscopy. In addition, the shRNA of knocked-down autophagy-related proteins rescued the hepatoma cells from lapatinib-induced growth inhibition. We also demonstrated a reduction of tumorigenesis by lapatinib in vivo. In conclusion, lapatinib induced autophagic cell death and the growth of human hepatoma cells. Our study provides potential cancer therapies by using lapatinib as a treatment for hepatoma.
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DOI：
10.1016/j.urolonc.2013.06.002
发表时间：
2014-04
期刊：
Urologic oncology
影响因子：
--
作者：
Becker MN;Wu KJ;Marlow LA;Kreinest PA;Vonroemeling CA;Copland JA;Williams CR
通讯作者：
Williams CR
影响因子：
13.5
作者：
Llovet, Josep M.;Bruix, Jordi
通讯作者：
Bruix, Jordi
影响因子：
13.3
作者：
Colosetti, Pascal;Puissant, Alexandre;Auberger, Patrick
通讯作者：
Auberger, Patrick
p62/SQSTM1形成自噬降解的蛋白质聚集体，并对亨廷顿蛋白诱导的细胞死亡具有保护作用。
影响因子：
7.8
作者：
Bjorkoy, Geir;Lamark, Trond;Brech, Andreas;Outzen, Heidi;Perander, Maria;Overvatn, Aud;Stenmark, Harald;Johansen, Terje
通讯作者：
Johansen, Terje
影响因子：
3.7
作者：
Huang HL;Chen YC;Huang YC;Yang KC;Pan Hy;Shih SP;Chen YJ
通讯作者：
Chen YJ