Targeting the cell wall of Mycobacterium tuberculosis: structure and mechanism of L,D-transpeptidase 2.
Targeting the cell wall of Mycobacterium tuberculosis: structure and mechanism of L,D-transpeptidase 2.
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DOI：
10.1016/j.str.2012.09.016
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发表时间：
2012-12-05
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Bianchet MA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Erdemli SB;Gupta R;Bishai WR;Lamichhane G;Amzel LM;Bianchet MA
随着全球结核病耐多药病例的增加，更好的抗生素药物和新的药物靶点正成为迫切需要。破坏D，D-转肽酶的传统β-内酰胺抗生素对分枝杆菌无效，部分原因是分枝杆菌主要依赖β-内酰胺不敏感的L，D-转肽酶来生物合成和维持其肽聚糖层。这种依赖性在结核分枝杆菌（Mtb）感染的耐药性和持续性中起着重要作用。在1.7 μ m分辨率的Mtb L，D-转肽酶LdtMt 2含有一个结合的肽聚糖片段，在这里报道的晶体结构，提供了有关催化位点组织以及底物识别的酶的信息。基于我们的结构，动力学和量热数据，我们提出了一个催化机制LdtMt 2中，酰基受体和酰基供体基板到达催化位点从相同的，而不是不同的，入口。总之，这些信息为开发针对这种经过验证但尚未开发的酶的新药提供了重要的见解。
With multi-drug resistant cases of tuberculosis increasing globally, better antibiotic drugs and novel drug-targets are becoming an urgent need. Traditional β-lactam antibiotics that disrupt the D,D-transpeptidases are not effective against mycobacteria, in part because mycobacteria rely mostly on β-lactam insensitive L,D-transpeptidases for biosynthesis and maintenance of their peptidoglycan layer. This reliance plays a major role in drug-resistance and persistence of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infections. The crystal structure at 1.7 Å resolution of the Mtb L,D-transpeptidase LdtMt2 containing a bound peptidoglycan fragment, reported here, provides information about catalytic site organization as well as substrate recognition by the enzyme. Based on our structural, kinetic, and calorimetric data, we propose a catalytic mechanism for LdtMt2 in which both acyl-acceptor and acyl-donor substrates reach the catalytic site from the same, rather than different, entrances. Together, this information provides vital insights for the development of novel drugs targeting this validated yet unexploited enzyme.
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DOI：
10.1107/s0907444911007232
发表时间：
2011-04
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Krissinel E
通讯作者：
Krissinel E
影响因子：
6.4
作者：
Keren I;Minami S;Rubin E;Lewis K
通讯作者：
Lewis K
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
3.2
作者：
Lavollay, Marie;Arthur, Michel;Mainardi, Jean-Luc
通讯作者：
Mainardi, Jean-Luc
DOI：
10.1164/rccm.200210-1125oc
发表时间：
2003-05-15
影响因子：
24.7
作者：
Jindani, A;Doré, CJ;Mitchison, DA
通讯作者：
Mitchison, DA