Nonpeptidic propargylamines as inhibitors of lysine specific demethylase 1 (LSD1) with cellular activity.
Nonpeptidic propargylamines as inhibitors of lysine specific demethylase 1 (LSD1) with cellular activity.
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DOI：
10.1021/jm400792m
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发表时间：
2013-09-26
影响因子：
7.3
通讯作者：
Jung M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Schmitt ML;Hauser AT;Carlino L;Pippel M;Schulz-Fincke J;Metzger E;Willmann D;Yiu T;Barton M;Schüle R;Sippl W;Jung M
赖氨酸脱甲基酶在表观遗传调控中发挥着重要作用，因此在癌症或神经退行性疾病等疾病的发展中发挥着重要作用。由于赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (LSD1/KDM1) 与雄激素和雌激素依赖性基因表达密切相关，因此它成为治疗激素依赖性癌症的有希望的靶点。在这里，我们报告了从含有赖氨酸的底物类似物开始，发现了含有炔丙胺弹头的新型 LSD1 小分子抑制剂。基于这些底物模拟抑制剂，我们能够通过基于相似性的虚拟筛选和随后的合成优化相结合来提高效力，从而产生更多类似药物的 LSD1 抑制剂，从而导致乳腺癌细胞中的组蛋白高甲基化。
Lysine demethylases play an important role in epigenetic regulation and thus in the development of diseases like cancer or neurodegenerative disorders. As the lysine specific demethylase 1 (LSD1/KDM1) has been strongly connected to androgen and estrogen dependent gene expression, it serves as a promising target for the therapy of hormone dependent cancer. Here, we report on the discovery of new small molecule inhibitors of LSD1 containing a propargylamine warhead, starting out from lysine containing substrate analogues. Based on these substrate mimicking inhibitors we were able to increase potency by a combination of similarity-based virtual screening and subsequent synthetic optimization resulting in more druglike LSD1 inhibitors that lead to histone hypermethylation in breast cancer cells.
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