Excipient of paclitaxel induces metabolic dysregulation and unfolded protein response.
Excipient of paclitaxel induces metabolic dysregulation and unfolded protein response.
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紫杉醇赋形剂诱导代谢失调和未折叠蛋白反应
DOI：
10.1016/j.isci.2021.103170
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发表时间：
2021-10-22
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Li Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dai Q;Liu X;He T;Yang C;Jiang J;Fang Y;Fu Z;Yuan Y;Bai S;Qiu T;Yin R;Ding P;Chen J;Li Q
基于紫杉烷的试剂，如紫杉醇、紫杉醇和 Abraxane 是常用的抗癌药物，但其临床疗效可能有所不同。这种差异通常归因于它们的活性药物成分。在这里，我们报告了一个偶然的发现，即紫杉醇会诱导代谢失调和未折叠的蛋白质反应。令人惊讶的是，紫杉醇的这些作用完全取决于其赋形剂 Cremophor EL (CrEL)。我们发现 CrEL 促进有氧糖酵解，进而导致血管生成素样 4 (ANGPTL4) 的急剧上调，血管生成素样 4 (ANGPTL4) 是人类血脂谱的主要调节因子。值得注意的是，术前使用地塞米松进一步增强了 ANGPTL4 的表达。我们一致发现，接受紫杉醇治疗的乳腺癌患者甘油三酯增加的幅度和频率更为显着。此外，我们发现 CrEL 激活未折叠蛋白反应途径，触发促炎基因表达和 caspase/gasdermin E 依赖性细胞焦亡。最后，我们讨论这些结果对抗癌治疗的影响。 Cremophor EL 是化疗药物紫杉醇的赋形剂，具有生物活性 Cremophor EL 促进癌症和原代人类免疫细胞中的有氧糖酵解 地塞米松和 Cremophor EL 可能通过上调 ANGPTL4 引起血脂异常 Cremophor EL 促进未折叠蛋白反应 生物科学；分子生物学；细胞生物学；癌症
Taxane-based reagents, such as Taxol, Taxotere, and Abraxane, are popular anti-cancer drugs that can differ in their clinical efficacy. This difference is generally attributed to their active pharmaceutical ingredients. Here, we report a serendipitous discovery that Taxol induces metabolic dysregulation and unfolded protein response. Surprisingly, these effects of Taxol are entirely dependent on its excipient, Cremophor EL (CrEL). We show that CrEL promotes aerobic glycolysis and in turn results in drastic upregulation of angiopoietin like 4 (ANGPTL4), a major regulator of human blood lipid profile. Notably, premedication with dexamethasone further enhances the expression of ANGPTL4. Consistently, we find that the amplitude and frequency of increase in triglycerides is more prominent in Taxol-treated patients with breast cancer. In addition, we find that CrEL activates the unfolded protein response pathway to trigger proinflammatory gene expression and caspase/gasdermin E-dependent pyroptosis. Finally, we discuss the implications of these results in anti-cancer therapies. Cremophor EL, the excipient of chemotherapy drug Taxol, is biologically active Cremophor EL promotes aerobic glycolysis in cancer and primary human immune cells Dexamethasone and Cremophor EL may cause dyslipidemia via ANGPTL4 upregulation Cremophor EL promotes the unfolded protein response Biological sciences; Molecular biology; Cell biology; Cancer
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DOI：
10.1016/j.nano.2015.07.012
发表时间：
2015-11
期刊：
Nanomedicine : nanotechnology, biology, and medicine
影响因子：
--
作者：
Ilinskaya AN;Clogston JD;McNeil SE;Dobrovolskaia MA
通讯作者：
Dobrovolskaia MA
影响因子：
45.3
作者：
Hershman, Dawn L.;Unger, Joseph M.;Albain, Kathy S.
通讯作者：
Albain, Kathy S.
DOI：
10.1073/pnas.1510137112
发表时间：
2015-07-21
影响因子：
11.1
作者：
Inceoglu, Bora;Bettaieb, Ahmed;Hammock, Bruce D.
通讯作者：
Hammock, Bruce D.
影响因子：
10.3
作者：
Hershman, Dawn L.;Unger, Joseph M.;Albain, Kathy S.
通讯作者：
Albain, Kathy S.
DOI：
10.1073/pnas.90.20.9552
发表时间：
1993-10-15
影响因子：
11.1
作者：
JORDAN, MA;TOSO, RJ;WILSON, L
通讯作者：
WILSON, L