Familial Alzheimer's disease patient-derived neurons reveal distinct mutation-specific effects on amyloid beta.
Familial Alzheimer's disease patient-derived neurons reveal distinct mutation-specific effects on amyloid beta.
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DOI：
10.1038/s41380-019-0410-8
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发表时间：
2020-11
影响因子：
11
通讯作者：
Wray S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Arber C;Toombs J;Lovejoy C;Ryan NS;Paterson RW;Willumsen N;Gkanatsiou E;Portelius E;Blennow K;Heslegrave A;Schott JM;Hardy J;Lashley T;Fox NC;Zetterberg H;Wray S
家族性阿尔茨海默病（fAD）突变改变γ-分泌酶对淀粉样前体蛋白（APP）的切割，增加了较长的淀粉样蛋白生成淀粉样β（Aβ）肽的比例。使用5个对照iPSC系和7个从fAD患者产生的iPSC系，我们研究了突变对2D和3D中产生的人类神经元中Aβ分泌组的影响。我们还分析了来自具有APP V717 I突变的同一参与者的匹配CSF、死后脑组织和iPSC。所有fAD突变系均显示Aβ42：40比相对于对照组增加，但显示Aβ43、Aβ38和短Aβ片段的不同特征。我们提出了Aβ42：40升高背后的四种定性不同机制。1)APP V717 I突变改变γ-分泌酶切割位点偏好。然而，不同的早老素1（PSEN 1）突变导致2）降低的γ-分泌酶活性，3）改变的蛋白质稳定性或4）降低的PSEN 1成熟，所有这些最终导致降低的γ-分泌酶羧肽酶样活性。这些数据支持人类生理模型中的Aβ机制原则，并证实iPSC神经元可用于fAD建模。
Familial Alzheimer’s disease (fAD) mutations alter amyloid precursor protein (APP) cleavage by γ-secretase, increasing the proportion of longer amyloidogenic amyloid-β (Aβ) peptides. Using five control iPSC lines and seven iPSC lines generated from fAD patients, we investigated the effects of mutations on the Aβ secretome in human neurons generated in 2D and 3D. We also analysed matched CSF, post-mortem brain tissue and iPSCs from the same participant with the APP V717I mutation. All fAD mutation lines demonstrated an increased Aβ42:40 ratio relative to controls, yet displayed varied signatures for Aβ43, Aβ38 and short Aβ fragments. We propose four qualitatively distinct mechanisms behind raised Aβ42:40. 1) APP V717I mutations alter γ-secretase cleavage site preference. Whereas, distinct presenilin 1 (PSEN1) mutations lead to either 2) reduced γ-secretase activity, 3) altered protein stability or 4) reduced PSEN1 maturation, all culminating in reduced γ-secretase carboxypeptidase-like activity. These data support Aβ mechanistic tenets in a human physiological model and substantiate iPSC-neurons for modelling fAD.
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影响因子：
3.3
作者：
Chen M;Lee HK;Moo L;Hanlon E;Stein T;Xia W
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Israel, Mason A.;Yuan, Shauna H.;Bardy, Cedric;Reyna, Sol M.;Mu, Yangling;Herrera, Cheryl;Hefferan, Michael P.;Van Gorp, Sebastiaan;Nazor, Kristopher L.;Boscolo, Francesca S.;Carson, Christian T.;Laurent, Louise C.;Marsala, Martin;Gage, Fred H.;Remes, Anne M.;Koo, Edward H.;Goldstein, Lawrence S. B.
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Goldstein, Lawrence S. B.
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Moore S;Evans LD;Andersson T;Portelius E;Smith J;Dias TB;Saurat N;McGlade A;Kirwan P;Blennow K;Hardy J;Zetterberg H;Livesey FJ
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Livesey FJ
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作者：
Janelidze S;Zetterberg H;Mattsson N;Palmqvist S;Vanderstichele H;Lindberg O;van Westen D;Stomrud E;Minthon L;Blennow K;Swedish BioFINDER study group;Hansson O
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Ryan, Natalie S.;Nicholas, Jennifer M.;Fox, Nick C.
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Fox, Nick C.