Antagonism of the Stat3-Stat3 protein dimer with salicylic acid based small molecules.
Antagonism of the Stat3-Stat3 protein dimer with salicylic acid based small molecules.
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DOI：
10.1002/cmdc.201100194
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发表时间：
2011-08-01
期刊：
影响因子：
3.4
通讯作者：
Gunning, Patrick T.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fletcher, Steven;Page, Brent D. G.;Zhang, Xialoei;Yue, Peibin;Li, Zhi Hua;Sharmeen, Sumaiya;Singh, Jagdeep;Zhao, Wei;Schimmer, Aaron D.;Trudel, Suzanne;Turkson, James;Gunning, Patrick T.
通过基于先前鉴定的抑制剂S3 I-201（IC 50 = 86 µm，Ki > 300 µm）的结构-活性关系（SAR）研究，鉴定了50多种致癌Stat 3蛋白的新抑制剂。这些抑制剂的关键结构特征是水杨酸部分，其通过充当磷酸酪氨酸模拟物，被认为促进与Stat 3 SH 2结构域的结合。几种类似物在抑制Stat 3 DNA结合活性方面表现出比先导化合物更高的效力，体外IC 50范围为18.7-51.9 µm，并且破坏Stat 3-pTyr肽相互作用，Ki值在15.5-41 µm范围内。其中一种药物在乳腺癌和多发性骨髓瘤肿瘤细胞中表现出对Stat 3磷酸化的有效抑制，抑制Stat 3靶基因的表达，并在携带活化Stat 3蛋白的肿瘤细胞中诱导抗肿瘤作用。
More than 50 new inhibitors of the oncogenic Stat3 protein were identified through a structure–activity relationship (SAR) study based on the previously identified inhibitor S3I-201 (IC50 = 86 µm, Ki > 300 µm). A key structural feature of these inhibitors is a salicylic acid moiety, which, by acting as a phosphotyrosine mimetic, is believed to facilitate binding to the Stat3 SH2 domain. Several of the analogues exhibit higher potency than the lead compound in inhibiting Stat3 DNA binding activity, with an in vitro IC50 range of 18.7–51.9 µm, and disruption of Stat3–pTyr peptide interactions with Ki values in the 15.5–41 µm range. One agent in particular exhibited potent inhibition of Stat3 phosphorylation in both breast and multiple myeloma tumor cells, suppressed the expression of Stat3 target genes, and induced antitumor effects in tumor cells harboring activated Stat3 protein.
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DOI：
10.1186/bcr1680
发表时间：
2007
期刊：
Breast cancer research : BCR
影响因子：
--
作者：
Berishaj M;Gao SP;Ahmed S;Leslie K;Al-Ahmadie H;Gerald WL;Bornmann W;Bromberg JF
通讯作者：
Bromberg JF
影响因子：
2.7
作者：
Gunning, Patrick T.;Katt, William P.;Hamilton, Andrew D.
通讯作者：
Hamilton, Andrew D.
影响因子：
1.7
作者：
Maegawa, Tomohiro;Fujita, Yuki;Sajiki, Hironao
通讯作者：
Sajiki, Hironao
影响因子：
2.7
作者：
Dourlat, Jennifer;Valentin, Bruno;Garbay, Christiane
通讯作者：
Garbay, Christiane
影响因子：
2.7
作者：
Mandal, Pijus K.;Heard, Patricia A.;McMurray, John S.
通讯作者：
McMurray, John S.