Neuroprotective activities of CEP-1347 in models of neuroAIDS.
Neuroprotective activities of CEP-1347 in models of neuroAIDS.
复制标题
CEP-1347在神经辅助模型中的神经保护活性。
DOI：
10.4049/jimmunol.0902962
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发表时间：
2010-01-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Gendelman HE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Eggert D;Dash PK;Gorantla S;Dou H;Schifitto G;Maggirwar SB;Dewhurst S;Poluektova L;Gelbard HA;Gendelman HE
神经系统的人类免疫缺陷病毒 1 (HIV-1) 感染通常会导致神经炎症，从而导致明显的神经元功能障碍以及随后的认知和行为障碍。这种多方面的疾病过程现在被称为 HIV-1 相关神经认知障碍 (HAND)，为辅助治疗提供了一系列分子靶标。其中之一是 CEP-1347，一种混合谱系激酶抑制剂，可在神经退行性疾病模型中引发神经保护和抗炎反应。由于 HAND 与病毒感染和单核吞噬细胞（血管周围巨噬细胞和小胶质细胞）免疫激活诱发的炎性脑病有关，因此我们研究了 CEP-1347 是否可以在 HAND 实验室模型中改善疾病。我们现在证明，CEP-1347 可以降低 HIV-1 感染的人类巨噬细胞中分泌的促炎细胞因子和趋化因子的水平，并减轻啮齿动物皮质神经元的剂量依赖性神经毒性。 CEP-1347 治疗的小鼠外周血中很容易达到治疗药物水平。 HIV-1 脑炎 (HIVE) 小鼠将人类病毒感染的单核细胞衍生的巨噬细胞立体定向注射到 CB17 严重联合免疫缺陷小鼠的基底神经节中，每天接受 CEP-1347 腹膜内注射以测试其治疗效果。在这里，CEP-1347 对 HIVE 小鼠的治疗显示出小胶质细胞增生的剂量依赖性减少。树突完整性和神经元损失分别得到维持和预防。这些结果表明，CEP-1347 在人类疾病的 HIVE 模型中引发抗炎和神经保护反应，因此值得进一步研究作为人类疾病的辅助疗法。
Human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) infection of the nervous system commonly results in neuroinflammation leading to overt neuronal dysfunction and subsequent cognitive and behavioral impairments. The multifaceted disease process, now referred to as HIV-1 associated neurocognitive disorders (HAND), provides a range of molecular targets for adjunctive therapies. One is CEP-1347, an inhibitor of mixed lineage kinases that elicits neuroprotective and anti-inflammatory responses in models of neurodegenerative diseases. As HAND is associated with inflammatory encephalopathy induced by virus infection and mononuclear phagocytes (perivascular macrophages and microglia) immune activation, we investigated whether CEP-1347 could ameliorate disease in laboratory models of HAND. We now demonstrate that CEP-1347 reduces the levels of secreted pro-inflammatory cytokines and chemokines in HIV-1-infected human macrophages and attenuates dose-dependent neurotoxicity in rodent cortical neurons. CEP-1347-treated mice readily achieve therapeutic drug levels in peripheral blood. HIV-1 encephalitic (HIVE) mice, where human virus-infected monocyte-derived macrophages are stereotactically injected into the basal ganglia of CB17 severe combined immunodeficient mice, received daily intraperitoneal injections of CEP-1347 to test its therapeutic benefit. Here, CEP-1347 treatment of HIVE mice showed a dose-dependent reduction in microgliosis. Dendritic integrity and neuronal loss were sustained and prevented, respectively. These results demonstrate that CEP-1347 elicits anti-inflammatory and neuroprotective responses in an HIVE model of human disease and as such warrants further study as an adjunctive therapy for human disease.
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