The human T-cell leukemia virus type-1 p30(II) protein activates p53 and induces the TIGAR and suppresses oncogene-induced oxidative stress during viral carcinogenesis.
The human T-cell leukemia virus type-1 p30(II) protein activates p53 and induces the TIGAR and suppresses oncogene-induced oxidative stress during viral carcinogenesis.
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DOI：
10.1016/j.virol.2018.02.010
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发表时间：
2018-05
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Harrod R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Romeo M;Hutchison T;Malu A;White A;Kim J;Gardner R;Smith K;Nelson K;Bergeson R;McKee R;Harrod C;Ratner L;Lüscher B;Martinez E;Harrod R
在正常细胞中，异常的癌基因表达导致细胞毒性代谢物的积累，包括活性氧（ROS），它可以引起dna氧化损伤和细胞凋亡，这是对抗肿瘤疾病的内在屏障。由于c-Myc基因扩增和/或8q24染色体易位，c-Myc癌蛋白在许多淋巴样癌中过度表达。有趣的是，p53是c-Myc和血液系统恶性肿瘤的下游靶点，如成人t细胞白血病/淋巴瘤（ATL），经常含有野生型p53和c-Myc过表达。因此，我们假设p53调节的促生存信号可能会阻碍细胞的代谢抗癌防御，从而支持淋巴样癌的癌基因激活。在这里，我们发现tp53诱导的糖酵解和凋亡调节因子（TIGAR）通过人t细胞白血病病毒1型（HTLV-1）延迟维持因子p30II促进c-myc癌基因的激活，与ATL临床分离株中c-myc的失调有关。在c-Myc表达升高的ATL、急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤细胞中，TIGAR可阻止c-Myc诱导的ROS在细胞内积聚，抑制癌基因诱导的细胞衰老。我们的研究结果暗示了p53调节的抗氧化信号在病毒和非病毒淋巴样肿瘤中作为c-Myc致癌功能的介质的关键作用。
In normal cells, aberrant oncogene expression leads to the accumulation of cytotoxic metabolites, including reactive oxygen species (ROS), which can cause oxidative DNA-damage and apoptosis as an intrinsic barrier against neoplastic disease. The c-Myc oncoprotein is overexpressed in many lymphoid cancers due to c-myc gene amplification and/or 8q24 chromosomal translocations. Intriguingly, p53 is a downstream target of c-Myc and hematological malignancies, such as adult T-cell leukemia/lymphoma (ATL), frequently contain wildtype p53 and c-Myc overexpression. We therefore hypothesized that p53-regulated pro-survival signals may thwart the cell’s metabolic anticancer defenses to support oncogene-activation in lymphoid cancers. Here we show that the Tp53-induced glycolysis and apoptosis regulator (TIGAR) promotes c-myc oncogene-activation by the human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1) latency-maintenance factor p30II, associated with c-Myc deregulation in ATL clinical isolates. TIGAR prevents the intracellular accumulation of c-Myc-induced ROS and inhibits oncogene-induced cellular senescence in ATL, acute lymphoblastic leukemia, and multiple myeloma cells with elevated c-Myc expression. Our results allude to a pivotal role for p53-regulated antioxidant signals as mediators of c-Myc oncogenic functions in viral and non-viral lymphoid tumors.
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