A Diverse Library of Chiral Cyclopropane Scaffolds via Chemoenzymatic Assembly and Diversification of Cyclopropyl Ketones.
A Diverse Library of Chiral Cyclopropane Scaffolds via Chemoenzymatic Assembly and Diversification of Cyclopropyl Ketones.
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DOI：
10.1021/jacs.0c09504
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发表时间：
2021-02-10
影响因子：
15
通讯作者：
Fasan R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nam D;Steck V;Potenzino RJ;Fasan R
手性环丙烷环是药物和生物活性天然产物中的关键药效团，使得这些构件库成为药物发现和开发活动的宝贵资源。在这里，我们报告了环丙基酮立体选择性组装和结构多样化的化学酶策略的开发，环丙基酮是一类用途广泛但开发不足的官能化环丙烷。抹香鲸肌红蛋白的工程化变体被证明能够在重氮酮卡宾供体试剂的存在下通过烯烃环丙烷化来实现这些分子的高度非对映和对映选择性构建。这种生物催化剂提供了非常广泛的底物范围，在各种乙烯基芳烃底物以及一系列不同的α-芳基和α-烷基重氮酮衍生物之间以高立体选择性催化该反应。这些酶产物的化学转化使得这些分子能够进一步多样化，以产生对映体纯形式的结构多样的含环丙烷的支架的集合，包括在药物和天然产物中发现的核心基序以及新结构。这项工作说明了非生物生物催化与化学酶促合成相结合的力量，用于产生对药物化学和药物发现具有高价值的光学活性支架的集合。
Chiral cyclopropane rings are key pharmacophores in pharmaceuticals and bioactive natural products, making libraries of these building blocks a valuable resource for drug discovery and development campaigns. Here, we report the development of a chemoenzymatic strategy for the stereoselective assembly and structural diversification of cyclopropyl ketones, a highly versatile yet underexploited class of functionalized cyclopropanes. An engineered variant of sperm whale myoglobin is shown to enable the highly diastereo- and enantioselective construction of these molecules via olefin cyclopropanation in the presence of a diazoketone carbene donor reagent. This biocatalyst offers a remarkably broad substrate scope, catalyzing this reaction with high stereoselectivity across a variety of vinylarene substrates as well as a range of different α-aryl and α-alkyl diazoketone derivatives. Chemical transformation of these enzymatic products enables further diversification of these molecules to yield a collection of structurally diverse cyclopropane-containing scaffolds in enantiopure form, including core motifs found in drugs and natural products as well as novel structures. This work illustrates the power of combining abiological biocatalysis with chemoenzymatic synthesis for generating collections of optically active scaffolds of high value for medicinal chemistry and drug discovery.
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影响因子：
64.8
作者：
Kan SBJ;Huang X;Gumulya Y;Chen K;Arnold FH
通讯作者：
Arnold FH
影响因子：
2.9
作者：
GELB, MH;SVAREN, JP;ABELES, RH
通讯作者：
ABELES, RH
DOI：
10.1002/anie.201810059
发表时间：
2018-11-26
期刊：
Angewandte Chemie (International ed. in English)
影响因子：
--
作者：
Chandgude AL;Fasan R
通讯作者：
Fasan R
影响因子：
5.2
作者：
Denton, Justin R.;Davies, Huw M. L.
通讯作者：
Davies, Huw M. L.
细胞色素 c 的定向进化促进碳-硅键形成：赋予硅生命。
DOI：
10.1126/science.aah6219
发表时间：
2016-11-25
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Kan SB;Lewis RD;Chen K;Arnold FH
通讯作者：
Arnold FH