Costimulation blockade alters germinal center responses and prevents antibody-mediated rejection.
Costimulation blockade alters germinal center responses and prevents antibody-mediated rejection.
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共刺激阻碍改变了生发中心的反应，并防止抗体介导的排斥反应。
DOI：
10.1111/ajt.12526
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发表时间：
2014-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Knechtle SJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kim EJ;Kwun J;Gibby AC;Hong JJ;Farris AB 3rd;Iwakoshi NN;Villinger F;Kirk AD;Knechtle SJ
器官移植后的从头供体特异性抗体（DSA）会促进抗体介导的排斥反应（AMR）并导致晚期移植物丢失。此前，我们证明，在非人灵长类肾移植模型中，使用抗 CD3 免疫毒素 (IT) 联合他克莫司和阿法西普（AMR 方案）进行清除可以可靠地诱导 AMR 的早期 DSA 产生。五只动物被指定为 AMR 阳性对照，四只动物接受额外的贝拉西普治疗，四只动物接受额外的抗 CD40 mAb (2C10R4R4)。值得注意的是，额外的贝拉西普或 2C10R4R4 治疗完全减弱了早期从头 DSA 的产生。据此，虽然阳性对照经历了外周 IgM+ B 细胞的减少，但添加 bela 和 2C10R4 的组保持了 IgM+ B 细胞的主要群体，这可能表明同种型转换减少。添加 bela 的组和添加 2C10R4 的组中，中央记忆 T 细胞 (CD4+CD28+CD95+) 以及 PD1hiCD4+ T 细胞均减少。在原位分析生发中心 (GC) 反应时，淋巴结进一步显示，额外接受贝拉西普或 2C10R4 治疗后，生发中心内 B 细胞克隆扩增、GC-Tfh 细胞和 IL-21 产生减少。在这里，我们提供的证据表明，belatacept 和 2C10R4 通过调节滤泡辅助 T 细胞选择性抑制体液反应，并在这种非人类灵长类动物模型中预防 AMR。
De novo donor-specific antibody (DSA) after organ transplantation promotes antibody-mediated rejection (AMR) and causes late graft loss. Previously, we demonstrated that depletion using anti-CD3 immunotoxin (IT) combined with tacrolimus and alefacept (AMR regimen) reliably induced early DSA production with AMR in a nonhuman primate kidney transplant model. Five animals were assigned as positive AMR controls, four received additional belatacept, and four received additional anti-CD40 mAb (2C10R4R4). Notably, production of early de novo DSA was completely attenuated with additional belatacept or 2C10R4R4 treatment. In accordance with this, while positive controls experienced a decrease in peripheral IgM+ B cells, bela- and 2C10R4-added groups maintained a predominant population of IgM+ B cells, potentially indicating decreased isotype switching. Central memory T cells (CD4+CD28+CD95+) as well as PD1hiCD4+ T cells were decreased in both bela-added and 2C10R4-added groups. In analyzing germinal center (GC) reactions in situ, lymph nodes further revealed a reduction of B cell clonal expansion, GC-Tfh cells, and IL-21 production inside germinal centers with additional belatacept or 2C10R4 treatment. Here we provide evidence that belatacept and 2C10R4 selectively suppresses the humoral response via regulating follicular helper T cells and prevents AMR in this non-human primate model.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1103138
发表时间：
2012-04-01
期刊：
Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950)
影响因子：
--
作者：
Hong JJ;Amancha PK;Rogers K;Ansari AA;Villinger F
通讯作者：
Villinger F
影响因子：
7
作者：
McHeyzer-Williams LJ;Pelletier N;Mark L;Fazilleau N;McHeyzer-Williams MG
通讯作者：
McHeyzer-Williams MG
影响因子：
8.8
作者：
Hidalgo, L. G.;Campbell, P. M.;Halloran, P. F.
通讯作者：
Halloran, P. F.
影响因子：
3.8
作者：
Haggerty, Helen G.;Proctor, Stanley J.
通讯作者：
Proctor, Stanley J.
影响因子：
15.9
作者：
Petrovas, Constantinos;Yamamoto, Takuya;Koup, Richard A.
通讯作者：
Koup, Richard A.