Combined effect of ALK and MEK inhibitors in EML4-ALK-positive non-small-cell lung cancer cells.
Combined effect of ALK and MEK inhibitors in EML4-ALK-positive non-small-cell lung cancer cells.
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DOI：
10.1038/bjc.2011.586
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发表时间：
2012-02-14
影响因子：
8.8
通讯作者：
Nakagawa, K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tanizaki, J.;Okamoto, I.;Takezawa, K.;Sakai, K.;Azuma, K.;Kuwata, K.;Yamaguchi, H.;Hatashita, E.;Nishio, K.;Janne, P. A.;Nakagawa, K.
尽管大多数携带棘皮动物微管相关蛋白样 4 (EML4)（间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合基因）的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者可从 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (ALK-TKI) 中受益，但这些药物的疗效在个体之间存在很大差异。根据 ALK-TKIs 对细胞增殖、信号转导和凋亡的影响评估了 ALK-TKIs 在 EML4-ALK 阳性 NSCLC 细胞系中的抗肿瘤作用。在 EML4-ALK 阳性 H3122 细胞中，ALK-TKI TAE684 抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡，与抑制 STAT3 和 ERK 磷酸化相关。在 EML4-ALK 阳性 H2228 细胞中，TAE684 抑制 STAT3 磷酸化，但不抑制 ERK 磷酸化，并且对细胞增殖或凋亡几乎没有影响。 TAE684 和 MEK 抑制剂的组合可诱导 H2228 细胞显着凋亡，同时抑制 STAT3 和 ERK 通路。 STAT3 和 ERK 通路的双重中断诱导抗凋亡蛋白生存素下调和促凋亡蛋白 BIM 上调。我们的结果表明，在含有 EML4-ALK 的 NSCLC 中，诱导细胞凋亡需要同时中断 STAT3-survivin 和 ERK-BIM 通路，这为单独使用 ALK 抑制剂无效的 EML4-ALK 阳性 NSCLC 患者中使用 ALK 和 MEK 抑制剂联合治疗提供了理论依据。
Although most non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients with the echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) – anaplastic lymphoma kinase (ALK) fusion gene – benefit from ALK tyrosine kinase inhibitors (ALK-TKIs), the efficacy of these drugs varies greatly among individuals. The antitumour action of ALK-TKIs in EML4–ALK-positive NSCLC cell lines was evaluated from their effects on cell proliferation, signal transduction, and apoptosis. The ALK-TKI TAE684 inhibited cell proliferation and induced apoptosis, in association with inhibition of STAT3 and ERK phosphorylation, in EML4–ALK-positive H3122 cells. TAE684 inhibited STAT3 phosphorylation, but not ERK phosphorylation, and it showed little effect on cell proliferation or apoptosis, in EML4–ALK-positive H2228 cells. The combination of TAE684 and a MEK inhibitor-induced marked apoptosis accompanied by inhibition of STAT3 and ERK pathways in H2228 cells. Such dual interruption of STAT3 and ERK pathways induced downregulation of the antiapoptotic protein survivin and upregulation of the proapoptotic protein BIM. Our results indicate that interruption of both STAT3-survivin and ERK–BIM pathways is required for induction of apoptosis in NSCLC harbouring EML4–ALK, providing a rationale for combination therapy with ALK and MEK inhibitors in EML4–ALK-positive NSCLC patients for whom ALK inhibitors alone are ineffective.
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