Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity.
Dimethyl fumarate targets GAPDH and aerobic glycolysis to modulate immunity.
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DOI：
10.1126/science.aan4665
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发表时间：
2018-04-27
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Snyder SH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kornberg MD;Bhargava P;Kim PM;Putluri V;Snowman AM;Putluri N;Calabresi PA;Snyder SH
活化的免疫细胞经历代谢转换到有氧糖酵解，类似于瓦尔堡效应，呈现自身免疫性疾病的潜在治疗靶点。富马酸二甲酯是克雷布斯循环中间体富马酸的衍生物，是一种用于治疗多发性硬化症和银屑病的免疫调节药物。虽然其治疗机制仍不确定，但它在称为“琥珀酸化”的过程中共价修饰半胱氨酸残基。在这里，我们表明，富马酸二甲酯琥珀酸和失活的催化半胱氨酸的糖酵解酶GAPDH在体外和体内。因此，它下调活化的骨髓和淋巴细胞中的有氧糖酵解，这介导了它的抗炎作用。我们的研究结果为富马酸二甲酯的免疫调节提供了机制上的见解，并代表了有氧糖酵解是自身免疫治疗靶点的概念证明。
Activated immune cells undergo a metabolic switch to aerobic glycolysis akin to the Warburg effect, presenting a potential therapeutic target in autoimmune disease. Dimethyl fumarate, a derivative of the Krebs cycle intermediate fumarate, is an immunomodulatory drug used to treat multiple sclerosis and psoriasis. Although its therapeutic mechanism remains uncertain, it covalently modifies cysteine residues in a process termed “succination.” Here, we show that dimethyl fumarate succinates and inactivates the catalytic cysteine of the glycolytic enzyme GAPDH both in vitro and in vivo. It thereby downregulates aerobic glycolysis in activated myeloid and lymphoid cells, which mediates its anti-inflammatory effects. Our findings provide mechanistic insight into immune modulation by dimethyl fumarate and represent a proof of concept that aerobic glycolysis is a therapeutic target in autoimmunity.
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影响因子：
44.1
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Chang CH;Curtis JD;Maggi LB Jr;Faubert B;Villarino AV;O'Sullivan D;Huang SC;van der Windt GJ;Blagih J;Qiu J;Weber JD;Pearce EJ;Jones RG;Pearce EL
通讯作者：
Pearce EL
影响因子：
29
作者：
Macintyre AN;Gerriets VA;Nichols AG;Michalek RD;Rudolph MC;Deoliveira D;Anderson SM;Abel ED;Chen BJ;Hale LP;Rathmell JC
通讯作者：
Rathmell JC
影响因子：
7.7
作者：
Blatnik, Matthew;Frizzell, Norma;Baynes, John W.
通讯作者：
Baynes, John W.
DOI：
10.1016/0167-4838(91)90058-8
发表时间：
1991-04-08
期刊：
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA
影响因子：
--
作者：
SAKAI, K;HASUMI, K;ENDO, A
通讯作者：
ENDO, A