IFN-γ-producing CD4+ T cells promote experimental cerebral malaria by modulating CD8+ T cell accumulation within the brain.
IFN-γ-producing CD4+ T cells promote experimental cerebral malaria by modulating CD8+ T cell accumulation within the brain.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1200688
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发表时间：
2012-07-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Couper KN
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Villegas-Mendez A;Greig R;Shaw TN;de Souza JB;Gwyer Findlay E;Stumhofer JS;Hafalla JC;Blount DG;Hunter CA;Riley EM;Couper KN
众所周知，C57BL/6 小鼠感染伯氏疟原虫 ANKA 期间，实验性脑型疟疾 (ECM) 的发生需要 IFN-γ。然而，迄今为止，伯氏疟原虫 ANKA 感染过程中 IFN-γ 的时间和组织特异性细胞来源尚未得到研究，并且尚不清楚单一细胞类型分离产生的 IFN-γ 是否可以诱发脑病理学。在这项研究中，使用 IFN-γ 报告小鼠，我们发现 NK 细胞在感染早期阶段在大脑中主导 IFN-γ 反应，但在脾脏中则不然，然后被 CD4+ 和 CD8+ T 细胞取代。重要的是，我们证明，产生 IFN-γ 的 CD4+ T 细胞，而不是先天或 CD8+ T 细胞，可以促进感染伯氏疟原虫 ANKA 的正常耐药 IFN-γ−/− 小鼠中 ECM 的发展。过继转移的野生型 (WT) CD4+ T 细胞在 IFN-γ−/− 小鼠的脾、肺和脑内积累，并通过主动分泌 IFN-γ 诱导 ECM，从而增加脑内内源性 IFN-γ−/− CD8+ T 细胞的积累。内源性 IFN-γ−/− CD8+ T 细胞的耗竭消除了 WT CD4+ T 细胞促进 ECM 的能力。最后，我们证明 CD4+ T 细胞特异性产生 IFN-γ 足以诱导大脑内 CXCL9 和 CXCL10 的表达，为增强 CD8+ T 细胞积累提供机制基础。这些观察结果首次证明了伯氏疟原虫 ANKA 感染期间产生 IFN-γ 的 CD4+ T 细胞促进 ECM 发展的重要性和途径。
It is well established that IFN-γ is required for the development of experimental cerebral malaria (ECM) during Plasmodium berghei ANKA infection of C57BL/6 mice. To date, however, the temporal and tissue-specific cellular sources of IFN-γ during P. berghei ANKA infection have not been investigated and it is not known if IFN-γ production by a single cell type in isolation can induce cerebral pathology. In this study, using IFN-γ reporter mice, we show that NK cells dominate the IFN-γ response during the early stages of infection in the brain, but not in the spleen, before being replaced by CD4+ and CD8+ T cells. Importantly, we demonstrate that IFN-γ producing CD4+ T cells, but not innate or CD8+ T cells, can promote the development of ECM in normally resistant IFN-γ−/− mice infected with P. berghei ANKA. Adoptively transferred wild-type (WT) CD4+ T cells accumulate within the spleen, lung and brain of IFN-γ−/− mice and induce ECM through active IFN-γ secretion, which increases accumulation of endogenous IFN-γ−/− CD8+ T cells within the brain. Depletion of endogenous IFN-γ−/− CD8+ T cells abrogated the ability of WT CD4+ T cells to promote ECM. Finally we show that IFN-γ production specifically by CD4+ T cells is sufficient to induce expression of CXCL9 and CXCL10 within the brain, providing a mechanistic basis for the enhanced CD8+ T cell accumulation. These observations demonstrate, for the first time, the importance of and pathways by which IFN-γ-producing CD4+ T cells promote the development of ECM during P. berghei ANKA infection.
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作者：
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DOI：
10.1073/pnas.86.14.5572
发表时间：
1989-07-01
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