Functional analysis of the acetylation of human p53 in DNA damage responses.
Functional analysis of the acetylation of human p53 in DNA damage responses.
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DNA 损伤反应中人 p53 乙酰化的功能分析
DOI：
10.1007/s13238-014-0048-x
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发表时间：
2014-07
期刊：
影响因子：
21.1
通讯作者：
Fu, Xuemei
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chung, Sun-Ku;Zhu, Shengyun;Xu, Yang;Fu, Xuemei
作为一种重要的肿瘤抑制因子，p53 在人类癌细胞中通过体细胞基因突变或激活所需途径的破坏而失活。因此，阐明基因毒性和细胞应激后 p53 激活的机制至关重要。越来越多的证据表明乙酰化等翻译后修饰在调节 p53 稳定性和活性中的重要性。然而，八个已确定的乙酰化事件在调节 p53 反应中的生理作用仍有待充分了解。通过同源重组，我们将错义突变（赖氨酸到精氨酸）的各种组合引入人胚胎干细胞（hESC）内源性 p53 基因的八个乙酰化位点。通过确定 p53 敲入突变型 hESC 及其衍生物中 p53 对 DNA 损伤的反应，我们证明了核心结构域（K120 和 K164）和 C 末端（K370/372/373/381/382/386）内的乙酰化事件在调节人类 p53 对 DNA 损伤反应中的生理重要性。
As a critical tumor suppressor, p53 is inactivated in human cancer cells by somatic gene mutation or disruption of pathways required for its activation. Therefore, it is critical to elucidate the mechanism underlying p53 activation after genotoxic and cellular stresses. Accumulating evidence has indicated the importance of posttranslational modifications such as acetylation in regulating p53 stability and activity. However, the physiological roles of the eight identified acetylation events in regulating p53 responses remain to be fully understood. By employing homologous recombination, we introduced various combinations of missense mutations (lysine to arginine) into eight acetylation sites of the endogenous p53 gene in human embryonic stem cells (hESCs). By determining the p53 responses to DNA damage in the p53 knock-in mutant hESCs and their derivatives, we demonstrate physiological importance of the acetylation events within the core domain (K120 and K164) and at the C-terminus (K370/372/373/381/382/386) in regulating human p53 responses to DNA damage.
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