Disruption of endocytic trafficking in frontotemporal dementia with CHMP2B mutations.
Disruption of endocytic trafficking in frontotemporal dementia with CHMP2B mutations.
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DOI：
10.1093/hmg/ddq100
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发表时间：
2010-06-01
影响因子：
3.5
通讯作者：
Isaacs AM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Urwin H;Authier A;Nielsen JE;Metcalf D;Powell C;Froud K;Malcolm DS;Holm I;Johannsen P;Brown J;Fisher EM;van der Zee J;Bruyland M;FReJA Consortium;Van Broeckhoven C;Collinge J;Brandner S;Futter C;Isaacs AM
CHMP2B 的突变会导致丹麦一个大谱系的额颞叶痴呆 (FTD)，称为与 3 号染色体连锁的 FTD (FTD-3)，以及一个不相关的家族 FTD 患者。 CHMP2B 是 ESCRT-III 复合物的一个组成部分，该复合物是多泡体 (MVB) 功能所必需的，MVB 是一种与溶酶体融合以降解内吞蛋白的内体结构。我们报告了 CHMP2B 突变阳性患者大脑中的一种新的内体病理学，并鉴定和表征了患者成纤维细胞中的异常内体。功能研究表明 MVB 对内体-溶酶体融合的特异性破坏，但对蛋白质分选没有影响。我们为内体-溶酶体融合受损的机制提供了证据，突变体 CHMP2B 通过该机制与 MVB 持续结合，并阻止融合发生所需的蛋白质（例如 Rab7）的募集。神经元功能需要内体与溶酶体的融合，因此所提供的数据表明 CHMP2B 突变引起 FTD 的致病机制。
Mutations in CHMP2B cause frontotemporal dementia (FTD) in a large Danish pedigree, which is termed FTD linked to chromosome 3 (FTD-3), and also in an unrelated familial FTD patient. CHMP2B is a component of the ESCRT-III complex, which is required for function of the multivesicular body (MVB), an endosomal structure that fuses with the lysosome to degrade endocytosed proteins. We report a novel endosomal pathology in CHMP2B mutation-positive patient brains and also identify and characterize abnormal endosomes in patient fibroblasts. Functional studies demonstrate a specific disruption of endosome–lysosome fusion but not protein sorting by the MVB. We provide evidence for a mechanism for impaired endosome–lysosome fusion whereby mutant CHMP2B constitutively binds to MVBs and prevents recruitment of proteins necessary for fusion to occur, such as Rab7. The fusion of endosomes with lysosomes is required for neuronal function and the data presented therefore suggest a pathogenic mechanism for FTD caused by CHMP2B mutations.
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DOI：
10.1073/pnas.0903134106
发表时间：
2009-07-21
影响因子：
11.1
作者：
Ahmad, S. Tariq;Sweeney, Sean T.;Gao, Fen-Biao
通讯作者：
Gao, Fen-Biao
影响因子：
4.8
作者：
Lin, Y;Kimpler, LA;Hanson, PI
通讯作者：
Hanson, PI
影响因子：
13.3
作者：
Lee, Jin-A;Gao, Fen-Biao
通讯作者：
Gao, Fen-Biao
影响因子：
--
作者：
Okun E;Griffioen KJ;Lathia JD;Tang SC;Mattson MP;Arumugam TV
通讯作者：
Arumugam TV
影响因子：
5
作者：
Isaacs, A. M.;Powell, C.;Brandner, S.
通讯作者：
Brandner, S.