Elongin C (ELOC/TCEB1)-associated von Hippel-Lindau disease.
Elongin C (ELOC/TCEB1)-associated von Hippel-Lindau disease.
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DOI：
10.1093/hmg/ddac066
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发表时间：
2022-08-23
影响因子：
3.5
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
约95%的患者具有符合von Hippel-Lindau病（VHL）诊断标准的临床特征，在VHL中存在可检测到的失活生殖系变异。VHL蛋白（pVHL）作为E3泛素连接酶复合物（VCB-CR复合物）的一部分发挥功能，所述E3泛素连接酶复合物包括pVHL、延伸蛋白C、延伸蛋白B、cullin 2和环盒1（VCB-CR复合物），其在氧传感和缺氧诱导因子的降解中起关键作用。迄今为止，只有VHL的变异体被证明会导致VHL疾病。我们对一位VHL病先证者进行了全外显子组测序的三重分析，但没有检测到VHL突变。还对从先证者的肾肿瘤和血液中提取的配对DNA进行了分子研究，并对散发性肾细胞癌（RCC）数据集进行了生物信息学分析。在先证者中发现了一种新的致病性突变体NM_005648.4（NM_00C）：c.236A>G（p.Tyr79Cys）基因。EkB C编码延伸蛋白C，其是VCB-CR复合物的关键组分[C]。p.Tyr79Cys置换是散发性VHL-感受态RCC中的突变热点，并且先前已显示其模拟pVHL缺陷对缺氧信号传导的影响。对先证者RCC的分析显示了与体细胞VHL突变RCC相似的结果（表达缺氧反应蛋白，无体细胞VHL变体和8号染色体丢失）。这些发现与致病性VHL C变异是VHL疾病的一种新原因一致，并表明应在疑似VHL疾病且未检测到VHL变异的个体中进行VHL C变异的基因检测。
Around 95% of patients with clinical features that meet the diagnostic criteria for von Hippel–Lindau disease (VHL) have a detectable inactivating germline variant in VHL. The VHL protein (pVHL) functions as part of the E3 ubiquitin ligase complex comprising pVHL, elongin C, elongin B, cullin 2 and ring box 1 (VCB-CR complex), which plays a key role in oxygen sensing and degradation of hypoxia-inducible factors. To date, only variants in VHL have been shown to cause VHL disease. We undertook trio analysis by whole-exome sequencing in a proband with VHL disease but without a detectable VHL mutation. Molecular studies were also performed on paired DNA extracted from the proband’s kidney tumour and blood and bioinformatics analysis of sporadic renal cell carcinoma (RCC) dataset was undertaken. A de novo pathogenic variant in ELOC NM_005648.4(ELOC):c.236A>G (p.Tyr79Cys) gene was identified in the proband. ELOC encodes elongin C, a key component [C] of the VCB-CR complex. The p.Tyr79Cys substitution is a mutational hotspot in sporadic VHL-competent RCC and has previously been shown to mimic the effects of pVHL deficiency on hypoxic signalling. Analysis of an RCC from the proband showed similar findings to that in somatically ELOC-mutated RCC (expression of hypoxia-responsive proteins, no somatic VHL variants and chromosome 8 loss). These findings are consistent with pathogenic ELOC variants being a novel cause for VHL disease and suggest that genetic testing for ELOC variants should be performed in individuals with suspected VHL disease with no detectable VHL variant.
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DOI：
10.1073/pnas.93.20.10595
发表时间：
1996-10-01
影响因子：
11.1
作者：
Iliopoulos, O;Levy, AP;Goldberg, MA
通讯作者：
Goldberg, MA
影响因子：
4.8
作者：
Haan, S;Ferguson, P;Cacalano, NA
通讯作者：
Cacalano, NA
DOI：
10.1073/pnas.0601638103
发表时间：
2006-05-16
影响因子：
11.1
作者：
Bullock, Alex N.;Debreczeni, Judit E.;Knapp, Stefan
通讯作者：
Knapp, Stefan
使用下一代 DNA 测序数据进行变异发现和基因分型的框架。
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.2
作者：
Coppin, Lucie;Grutzmacher, Claudine;Pigny, Pascal
通讯作者：
Pigny, Pascal