A conserved docking surface on calcineurin mediates interaction with substrates and immunosuppressants.
A conserved docking surface on calcineurin mediates interaction with substrates and immunosuppressants.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2009.01.030
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发表时间：
2009-03-13
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Redondo, Juan Miguel
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rodriguez, Antonio;Roy, Jagoree;Martinez-Martinez, Sara;Lopez-Maderuelo, Maria Dolores;Nino-Moreno, Perla;Orti, Leticia;Pantoja-Uceda, David;Pineda-Lucena, Antonio;Cyert, Martha S.;Redondo, Juan Miguel
磷酸酶钙调神经磷酸酶是免疫抑制剂环孢菌素A和FK 506的靶标，使NFAT转录因子去磷酸化以促进免疫激活和血管和神经系统的发育。NFAT通过不同的结合基序与钙调磷酸酶相互作用：PxIXIT和LxVP位点。虽然许多钙调磷酸酶底物含有PxIxIT基序，但LxVP介导的相互作用的一般性尚不清楚。我们定义的LxVP基序中的关键残基，并证明其结合到两个钙调磷酸酶亚基的界面处的疏水口袋。该区域的突变会破坏哺乳动物钙调神经磷酸酶与NFATc 1的结合，以及酵母钙调神经磷酸酶与包含LxVP基序的Rcn 1等底物的相互作用。这些突变还干扰钙调磷酸酶-免疫抑制剂结合，并且基于LxVP的肽与免疫抑制剂-亲免蛋白复合物竞争结合钙调磷酸酶。这些研究表明，LxVP型位点是钙调磷酸酶底物的一个共同特征，免疫抑制剂-亲免素复合物通过干扰这种底物识别模式来抑制钙调磷酸酶。
The phosphatase calcineurin, target of the immunosuppressants cyclosporin A and FK506, dephosphorylates NFAT transcription factors to promote immune activation and development of the vascular and nervous systems. NFAT interacts with calcineurin through distinct binding motifs: the PxIXIT and LxVP sites. While many calcineurin substrates contain PxIxIT motifs, the generality of LxVP-mediated interactions is unclear. We define critical residues in the LxVP motif, and demonstrate its binding to a hydrophobic pocket at the interface of the two calcineurin subunits. Mutations in this region disrupt binding of mammalian calcineurin to NFATc1, and interaction of yeast calcineurin with substrates including Rcn1, which contains an LxVP motif. These mutations also interfere with calcineurin-immunosuppressant binding, and an LxVP-based peptide competes with immunosuppressant-immunophilin complexes for binding to calcineurin. These studies suggest that LxVP-type sites are a common feature of calcineurin substrates and that immunosuppressant-immunophilin complexes inhibit calcineurin by interfering with this mode of substrate recognition.
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