The dUTPase enzyme is essential in Mycobacterium smegmatis.
The dUTPase enzyme is essential in Mycobacterium smegmatis.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0037461
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发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Tóth J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pecsi I;Hirmondo R;Brown AC;Lopata A;Parish T;Vertessy BG;Tóth J
胸苷的生物合成在所有细胞中都是必不可少的。因此，参与该途径的酶的抑制剂（例如甲氨蝶呤）经常用作细胞抑制剂。由于其在分枝杆菌胸苷酸合成中的关键作用，将dUTP水解为dTTP前体dUMP的dUTR已被建议作为新的抗结核药物的靶点。所有分枝杆菌基因组编码的dUTR具有人类dUTR中不存在的分枝杆菌特异性表面环。使用耻垢分枝杆菌作为结核分枝杆菌的快速生长模型，我们证明了dUTR敲除导致的致死性可以通过与野生型dUTR互补来逆转。有趣的是，缺乏属特异性环的突变dUTR基因不能补充敲除表型。我们还表明，删除分枝杆菌特异性环在体外对dUTR酶的性质没有重大影响，因此尚未确定的环特异性功能似乎是必不可少的细菌细胞内的上下文。此外，在这里，我们证明了结核分枝杆菌dUTR在耻垢分枝杆菌中是完全功能性的，因为它挽救了致死性敲除表型。我们的研究结果表明dUTR作为抗结核药物的靶点的潜力，并确定了作为选择性靶点的酶的属特异性表面环。
Thymidine biosynthesis is essential in all cells. Inhibitors of the enzymes involved in this pathway (e.g. methotrexate) are thus frequently used as cytostatics. Due to its pivotal role in mycobacterial thymidylate synthesis dUTPase, which hydrolyzes dUTP into the dTTP precursor dUMP, has been suggested as a target for new antitubercular agents. All mycobacterial genomes encode dUTPase with a mycobacteria-specific surface loop absent in the human dUTPase. Using Mycobacterium smegmatis as a fast growing model for Mycobacterium tuberculosis, we demonstrate that dUTPase knock-out results in lethality that can be reverted by complementation with wild-type dUTPase. Interestingly, a mutant dUTPase gene lacking the genus-specific loop was unable to complement the knock-out phenotype. We also show that deletion of the mycobacteria-specific loop has no major effect on dUTPase enzymatic properties in vitro and thus a yet to be identified loop-specific function seems to be essential within the bacterial cell context. In addition, here we demonstrated that Mycobacterium tuberculosis dUTPase is fully functional in Mycobacterium smegmatis as it rescues the lethal knock-out phenotype. Our results indicate the potential of dUTPase as a target for antitubercular drugs and identify a genus-specific surface loop on the enzyme as a selective target.
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影响因子：
4.8
作者：
Barabás, O;Pongrácz, V;Vertessy, BG
通讯作者：
Vertessy, BG
影响因子：
11.4
作者：
GADSDEN, MH;MCINTOSH, EM;HAYNES, RH
通讯作者：
HAYNES, RH
影响因子：
64.5
作者：
Boshoff, HIM;Reed, MB;Mizrahi, V
通讯作者：
Mizrahi, V
影响因子：
4.8
作者：
Björnberg, O;Neuhard, J;Nyman, PO
通讯作者：
Nyman, PO
DOI：
10.1093/bioinformatics/btq662
发表时间：
2011-02-01
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Benkert P;Biasini M;Schwede T
通讯作者：
Schwede T