Structure of the human UBR5 E3 ubiquitin ligase.
Structure of the human UBR5 E3 ubiquitin ligase.
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DOI：
10.1016/j.str.2023.03.010
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发表时间：
2023-05-04
期刊：
影响因子：
5.7
通讯作者：
Li, Huilin
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang, Feng;He, Qing;Zhan, Wenhu;Yu, Ziqi;Finkin-Groner, Efrat;Ma, Xiaojing;Lin, Gang;Li, Huilin
人UBR 5是哺乳动物胚胎发育所必需的单链多肽HECT型E3泛素连接酶。UBR 5的功能失调，就像一种癌蛋白，促进癌症的生长和转移。在这里，我们报告UBR 5组装成二聚体和四聚体。我们的cryo-EM结构揭示了两个新月形UBR 5单体头对尾组装形成二聚体，并且两个二聚体面对面结合形成笼状四聚体，其中所有四个催化HECT结构域面向中心腔。重要的是，一个亚基的N-末端区域和另一个亚基的HECT在二聚体中形成“分子间钳口”。我们发现颚衬残基是重要的功能，这表明分子间颚功能，以招募泛素负载的E2 UBR 5。需要进一步的工作来了解寡聚化如何调节UBR 5连接酶活性。这项工作为基于结构的抗癌药物开发提供了一个框架，并有助于对E3连接酶多样性的日益重视。
The human UBR5 is a single polypeptide chain HECT-type E3 ubiquitin ligase essential for embryonic development in mammals. Dysregulated UBR5 functions like an oncoprotein to promote cancer growth and metastasis. Here we report that UBR5 assembles into a dimer and tetramer. Our cryo-EM structures reveal that two crescent-shaped UBR5 monomers assemble head-to-tail to form the dimer, and two dimers bind face-to-face to form the cage-like tetramer with all four catalytic HECT domains facing the central cavity. Importantly, the N-terminal region of one subunit and the HECT of the other form an “intermolecular jaw” in the dimer. We show the jaw-lining residues are important for function, suggesting that the intermolecular jaw functions to recruit ubiquitin-loaded E2 to UBR5. Further work is needed to understand how oligomerization regulates the UBR5 ligase activity. This work provides a framework for structure-based anticancer drug development and contributes to a growing appreciation of E3 ligase diversity.
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影响因子：
64.8
作者：
Jumper J;Evans R;Pritzel A;Green T;Figurnov M;Ronneberger O;Tunyasuvunakool K;Bates R;Žídek A;Potapenko A;Bridgland A;Meyer C;Kohl SAA;Ballard AJ;Cowie A;Romera-Paredes B;Nikolov S;Jain R;Adler J;Back T;Petersen S;Reiman D;Clancy E;Zielinski M;Steinegger M;Pacholska M;Berghammer T;Bodenstein S;Silver D;Vinyals O;Senior AW;Kavukcuoglu K;Kohli P;Hassabis D
通讯作者：
Hassabis D
影响因子：
16.8
作者：
Choi, Woo Suk;Jeong, Byung-Cheon;Song, Hyun Kyu
通讯作者：
Song, Hyun Kyu
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1073/pnas.0510664103
发表时间：
2006-02-07
影响因子：
11.1
作者：
Gallagher, E;Gao, M;Karin, M
通讯作者：
Karin, M
影响因子：
3.7
作者：
George AJ;Hoffiz YC;Charles AJ;Zhu Y;Mabb AM
通讯作者：
Mabb AM