Outlier response to anti-PD1 in uveal melanoma reveals germline MBD4 mutations in hypermutated tumors.
Outlier response to anti-PD1 in uveal melanoma reveals germline MBD4 mutations in hypermutated tumors.
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DOI：
10.1038/s41467-018-04322-5
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发表时间：
2018-05-14
影响因子：
16.6
通讯作者：
Stern MH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rodrigues M;Mobuchon L;Houy A;Fiévet A;Gardrat S;Barnhill RL;Popova T;Servois V;Rampanou A;Mouton A;Dayot S;Raynal V;Galut M;Putterman M;Tick S;Cassoux N;Roman-Roman S;Bidard FC;Lantz O;Mariani P;Piperno-Neumann S;Stern MH
转移性葡萄膜黑色素瘤是一种致命的疾病，没有经过证实的护理标准。在这里，我们介绍了一个转移性葡萄膜黑色素瘤患者，该患者对PD-1抑制剂具有异常高的敏感性，与肿瘤中的异常CpG> TpG突变负荷、MBD4种系有害突变和体细胞MBD4失活相关。我们在癌症基因组图谱（TCGA）队列中发现了其他肿瘤，这些肿瘤在携带生殖系有害MBD4突变和杂合性体细胞丢失的患者中具有相似的超变基因谱。这种MBD4相关的超变子表型可以解释对免疫检查点抑制剂的意外反应。高度突变的肿瘤对基于检查点通道的免疫治疗反应更有利。在这里，作者描述了一种新的高度突变的表型，由于种系突变和随后的MBD4杂合性体细胞丢失，以及对PD-1抑制剂pembrolizumab在MBD4失活的高度突变葡萄膜黑色素瘤患者中的显着反应。
Metastatic uveal melanoma is a deadly disease with no proven standard of care. Here we present a metastatic uveal melanoma patient with an exceptional high sensitivity to a PD-1 inhibitor associated with outlier CpG>TpG mutation burden, MBD4 germline deleterious mutation, and somatic MBD4 inactivation in the tumor. We identify additional tumors in The Cancer Genome Atlas (TCGA) cohorts with similar hypermutator profiles in patients carrying germline deleterious MBD4 mutations and somatic loss of heterozygosity. This MBD4-related hypermutator phenotype may explain unexpected responses to immune checkpoint inhibitors. Hypermutated tumors respond more favorably to checkpoint inhibitor-based immune therapy. Here, the authors describe a new hypermutated phenotype due to germline mutations and subsequent somatic loss of heterozygosity of MBD4, and a dramatic response to the PD-1 inhibitor pembrolizumab in a patient with a MBD4-inactivated hypermutated uveal melanoma.
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影响因子：
48
作者：
Langmead, Ben;Salzberg, Steven L.
通讯作者：
Salzberg, Steven L.
影响因子：
2
作者：
Lescai, Francesco;Marasco, Elena;Beales, Philip
通讯作者：
Beales, Philip
DOI：
10.1158/1055-9965.epi-14-0275
发表时间：
2014-10
期刊：
Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology
影响因子：
--
作者：
Thakkar JP;Dolecek TA;Horbinski C;Ostrom QT;Lightner DD;Barnholtz-Sloan JS;Villano JL
通讯作者：
Villano JL
影响因子：
2.2
作者：
Kottschade, Lisa A.;McWilliams, Robert R.;Dronca, Roxana S.
通讯作者：
Dronca, Roxana S.
稀有变体会产生整个基因组的关联。
影响因子：
9.8
作者：
Dickson SP;Wang K;Krantz I;Hakonarson H;Goldstein DB
通讯作者：
Goldstein DB